Тирозинемия II типа: генетика
Gene: [16q221/TAT] tyrosine aminotransferase (tyrosinemia II, Oregon type)
Тирозинемия II типа - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, обусловленное недостаточностью или отсутствием фермента тирозин аминотрансферазы (TAT; E.C.2.6.1.5 ).
Ген TAT, кодирующий тирозин аминотрансферазу, локализован на длинном плече 16 хромосомы человека в позиции 16q22.1-22.3 и 8 хромосоме у мыши ( Natt E.,1986 ; Barton D.E.,1986 ). В 1990 году была опубликована нуклеотидная последовательность ТАТ гена человека ( Rettenmeier R.,1990 ). На Рис. 8 представлены нуклеотидная и аминокислотная последовательности гена. Секвенирована также кДНК крысы и мыши ( Shinomiya T.,1984 ; Muller G.,1985 ; Grande T.,1989 ).
ТАТ ген, протяженностью свыше 10,9 килобаз, состоит из 12 экзонов (A-L экзоны); его экзон-интронные сочленения представлены в Таблице 8. Кодирующая часть гена соответствует мРНК из 2754 нуклеотидов. Открытая рамка считывания, ATG инициирующий кодон, расположен в позиции +97 экзона "B" и оканчивается терминирующим кодоном TAG в позиции +1459 экзона "L".
На основе нуклеотидной последовательности была предсказана аминокислотная последовательность пептида из 454 аминокислотных остатков с молекулярным весом 50,4 D ( Rettenmeier R.,1990 ; Seralini G.E.,1995 ). Что согласуются с сообщениями о выделенной очищенной тирозин аминотрансферазe, представляющей собой димер с молекулярным весом 95900 D.
Регуляция экспрессии фермента осуществляется гликокортикоидами , инсулином и глюкагоном путем прямой транскрипционной активации гена. Два глюкокортикоидных элемента (GRE s), активирующих транскрипцию, идентифицированы на расстоянии 2,5 килобаз от транскрипционного инициирующего сайта гена TAT крысы ( Jantsen H.M.,1987). Дополнительная регулирующая область глюкокортикоидной индукции расположена на расстоянии 5,4 килобаз ( Grande T.,1989). Пять консервативных гексануклеотидных последовательностей " TGTTCT" (GRE консенсусы) выявлены в 5'фланкирующей области гена TAT крысы. Однако, только два из них в позиции -2500 (GRE II и GRE IIIl) функционально активны (Jantsen H.M.,1987). На Рис. 9 представлена 5'фланкирующая область гена TAT человека.
К настоящему времени в гене TAT чело- века выявлено 10 нуклеотидных замещений, обусловливающих тирозинемию II типа. Это 4 missеnse мутации, 4 терминирующие мутации и 2 сплайсинговые мутации. Более полная информация о данных мутациях представлена в Таблице 9. В одном случае описана тирозинемия II типа, обусловленная делецией обеих аллелей гена тирозин аминотрансферазы ( Natt E.,1987 ).
