Болезнь кленового сиропа: биохимия
Аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин и валин) в норме в клетках человека распадаются в результате ряда последовательных реакций. Этот процесс начинается с превращения перечисленных аминокислот в соответствующие альфа кетокислоты с их последующим декарбоксилированием.
При болезни кленового сиропа у человека имеет место дефект митохондриального ферментного комплекса, связанного со стадией декарбоксилирования кетокислот с разветвленной цепью (branched chain a-keto acid dehydrogenase complex - BCKDHC ).
У больных в сыворотке крови и мочи отмечается высокое содержание лейцина, изолейцина и валина. Большое количество этих аминокислот, а также соответствующих им альфа-кетокислот (изова- лериановой, бета-метилвалериановой и изокапроновой) выделяется с мочой, придавая ей характерный запах кленового сиропа или отвара овощей. В сыворотке в аномальных количествах содержится также алло-изолейцин, вероятно образующийся из изолейцина.
Дегидрогеназа кетокислот с разветвленной цепью - митохондриальный мультиэнзимный комплекс, осуществляющий катаболизм лейцина, изолейцина и валина. Комплекс состоит из трех каталитических компонентов - E1, E2, E3.
E1 компонент - [ 2 oxoisovalerate dehydrogenase (lypoamide) ]; [ 2-оксиизовалерат дегидрогеназа (липоамид) ; E.C.1.2.4.4. ] - состоит из двух альфа (M=465000) и двух бета (M=37500) субъединиц, катализирующих окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот, происходящих от деаминирования аминокислот с разветвленной цепью. Ферментный комплекс содержит сайт для связывания тиамина и два сайта фосфорилирования. С молекулярными дефектами данного ферментного комплекса связывают развитие болезни кленового сиропа.
E2 компонент - [дигидролипоамид ацилтрансфераза , dihydrolipoyl transacylase ; dihydrolipoamide transcylase - (DBC), (no E.C. number)]. E2 катализирует перенос ацильной группы с липоила на коэнзим А (СоА). Данный фермент состоит из 24 мономеров (M мономера = 52000) и формирует структурное ядро ферментативного комплекса.
E3 компонент - [липоамид дегидрогеназа ( E.C.1.8.1.4. ), lipoamide dehydrogenase - LD; dihydrolipoyl dehydrogenase - DLD. E3 фермент представляет собой гомодимер (M мономера = 55000) с нековалентно присоединенной молекулой ФАД. E3 катализирует окисление дисульфгидрильной формы липоилового остатка связанного с Е2 молекулой комплекса, т.е.осуществляет перенос электронов между пиримидиновыми нуклеотидами и дисульфидами.
Ферментный комплекс BCKDH содержит два регуляторных фермента - специфическую киназу и специфическую фосфатазу, - которые контролируют активность ферментного комплекса через обратное фосфорилирование/дефосфорилирование.
