Фенилкетонурия: биохимия
Лишь спустя 13 лет после описания фенилкетонурии (ФКУ) Феллингом удалось выявить блокированное звено в цепи последовательных реакций нормального метаболического пути фенилаланина (ФА). Джервис в 1947 году провел серию экспериментов ( Jervis G.A.,1947 ). При нагрузке животных и здоровых людей фенилаланином, наблюдалось повышенное содержание тирозина в крови. При введении же больным фенилкетонурией в тех же дозах фенилаланина, в крови не регистрировалось избыточного количества тирозина ( Jervis G.A.,1953 ). На основе этих результатов Джервис пришел к заключению, что в основе заболевания лежит блокирование гидроксилирования фенилаланина и превращения его в тирозин. В 1953 году он подтвердил свое предположение, впервые продемонстрировав, что клетки печени больного фенилкетонурией in vitro не способны превращать фенилаланин в тирозин ( Jervis G.A.,1953 ). Этот факт послужил основой для объяснения причины резкого повышения концентрации фенилаланина в плазме больных ФКУ, у которых уровень фенилаланина в плазме превышает 1,5 мМ (при нормальном уровне равном 0,051-0,054 мМ) ( Kaufman S.,1977 ).
В тот период времени было мало известно об энзимологии обмена аминокислот. Около 25 лет ушло на исследование природы энзиматического превращения фенилаланина в тирозин. В настоящее время установлено, что фенилаланингидроксилирующая система млекопитающих представляет собой сложный комплекс, состоящий из нескольких ферментов и коэнзимов:
1) фенилаланингидроксилазы ( ФАГ ; E.C.1.14.16.1. ), phenylalanine hydroxylase ,
2) дигидроптеридинредуктазa ( ДГПР ; E.C.1.16.99.7 ), dihydropteridine reductase , DHPR
3) тетрагидробиоптерин ( BH4 ), ( tetrahydrobiopterin )
4) дигидрофолатредуктаза ( ДГФР ; E.C.1.5.1.3. ) dihydrofolate reductase , DHFR ( Kaufman S.,1977 ; Kaufman S.,1983 ).
Ввиду блокирования основного катаболического пути фенилаланина при ФКУ, происходит трансформация боковой аланиновой цепи фенилаланина путем деаминирования и окислительного декарбоксилирования, сопровождающаяся накоплением в организме фенилпирувата, фенил-лактата, фенилацетата и манделовой кислоты в биологических жидкостях ( Kaufman S.,1977 ; Kaufman S.,1983 ).Фенилацетат, соединяясь с глутамином, образует фенилацетилглутамин.
Среди спектра экскретируемых соединений больными ФКУ выявляются метаболиты триптофана (индолилацетат) и тирозина (4-гидроксифенилпируват, 4-гидроксифениллактат, 4-гидроксифенилацетат) ( Kaufman S.,1977 ; Kaufman S.,1983 ; Kaufman S.,1987 ; Knox W.E.,1972 ; Scriver C.R.,1980 ; Scriver C.R.,1989 ; Smith I.,1985 ; Tourian A.,1983 ; Benson P.F.,1986 ).
Для здоровых людей тирозин не является незаменимой аминокислотой, т.к. синтезируется в организме из фенилаланина. Однако, для больных ФКУ, ввиду блокирования данной реакции, тирозин становится незаменимой аминокислотой и должен содержаться в продуктах питания.
