Влияние бензодиазепинов на стероидогенез и рецепторы PBR (ПБР)
Анализ влияния бензодиазепинов осуществляли как in vivo, так и in vitro. Плотность рецепторов (это выражение характеризует связывание лигандов или количество рецепторов на массу ткани или белка) в ткани надпочечников и яичников крыс возрастала при хроническом введении РК 11195 , Ro 5-4864 и диазепама [ Weizman ea 1997 ]. В надпочечниках повышался уровень ПБР при введении также клоназепама , относящегося к лигандам центральных бензодиазепиновых рецепторов. Однако уровень гормонов в крови бензодиазепины в этих опытах не изменяли (кроме Ro 5-4864, который снижал содержание эстрадиола) [ Weizman ea 1997 ].
Содержание адренокортикотропного гормона ( АКТГ ) и кортикостерона повышалось в крови крыс, которым вводили Ro 5-4864 внутривенно [ Calogero ea 1990 ]. In vitro Ro 5-4864 стимулировал секрецию кортиколиберина , но не АКТГ. Лиганды ПБР стимулировали стероидогенез в клетках надпочечников быков и крыс [ Mukhin ea 1989 ].
Введение диазепама крысам увеличивало содержание тестостерона в крови, причем уровень лютропина и количество ПБР в семенниках не изменялись [ Calvo ea 1991 ]. Однако при хроническом введении диазепама концентрация тестостерона в крови снижалась и на 37% уменьшалось количество ПБР в ткани. В концентрациях 10-8 -10-6 М Ro 5-4864 не стимулировал образование тестостерона in vitro [ Calvo ea 1991 ].
На клетках линии МА-10, происходящих из лейдиговских клеток , исследовали in vitro влияние серии лигандов ПБР на стероидогенез [ Papadopoulos ea 1990 ].
Наиболее мощные лиганды ПБР приблизительно в 4 раза стимулировали стероидогенез. Эта стимуляция нечувствительна к циклогексимиду , в отличие от эффектов хорионического гонадотропина (ХГ) человека и цАМФ . При добавлении в среду холестерина влияние лигандов ПБР на стероидогенез в митохондриях усиливалось, однако если митохондрии лишались внешней мембраны, эффект лигандов исчезал [ Papadopoulos ea 1990 ]. In vitro Ro 5-4864 вызывал 3.5-кратное повышение образования прогестерона культивируемыми гранулезными клетками яичника [ Amsterdam ea 1991 ]. Сходное воздействие оказывал Ro 5-2807 , но не агонист центральных бензодиазепиновых рецепторов Ro 15-4513 . Длительное повышение содержания цАМФ в этих клетках сопровождалось повышением числа рецепторов [ Amsterdam ea 1991 ].
Так как цАМФ является вторичным мессенджером гонадотропинов , то, очевидно, увеличение его содержания может обусловить рост числа мест проникновения холестерина внутрь митохондрий. Хорионический гонадотропин человека, добавленный к лейдиговским опухолевым клеткам in vitro, через 15 с повышал связывание ПБР цАМФ-зависимым путем [ Boujrad ea 1994 ].
Морфологически установлена реорганизация ПБР в лейдиговских клетках под влиянием ХГ в большие кластеры [ BoujradN., ea 1996 ]. Под действием ХГ в лейдиговских клетках МА-10 происходит индукция ПБР, аффинность которых существенно выше в сравнении с исходными ПБР [ Boujrad ea 1994 ]. Одновременно отмечено повышение синтеза стероидов. Ингибитор цАМФ-зависимой протеинкиназы А , Н-89 , полностью предупреждал увеличение связывания ПБР [ Boujrad ea 1994 ].
Гипофизэктомия крыс приводила к снижению числа мест связывания [3H]-Ro 5-4864 в семенниках и надпочечниках, параллельному степени атрофии органов [ Anholt ea 1985 ].
