cAMP: роль в действии пептидов инсулинового суперсемейства
Гипотеза о координирующей тройственной роли цАМФ ( cAMP ) в действии пептидов инсулинового суперсемейства как вторичного посредника митогенного и антиапоптотического сигнального каскада и как негативного регулятора метаболических путей. По современным представлениям [ Saltiel A. ea 1996 ], плейотропное действие инсулина на разнообразные клеточные процессы и функции осуществляется через сеть раздельных сигнальных путей, которые, как полагают, дивергируют на рецепторных и ранних пострецепторных стадиях трансдукции гормонального сигнала. Считается, что митогенное влияние инсулина и родственных пептидов опосредуется через активацию протеинкиназ тирозинового и серин/треонинового типов и через процесс фосфорилирования эффекторных белков. Наряду с этим одним из возможных механизмов метаболических эффектов инсулина, например влияния на углеводный обмен, является ингибирование соответствующих протеинкиназ и активирование ряда протеинфосфатаз , ведущее к дефосфорилированию белков- мишеней действия гормона [ Cohen ea 1993 ]. Выше приводилась точка зрения и факты, свидетельствующие о существовании демаркационной линии между сигнальными путями, обеспечивающими митогенное и метаболическое действие инсулина. Из этих представлений логически вытекает вопрос о том, что же определяет в каждом конкретном случае выбор пути трансдукции инсулинового сигнала, в каких взаимоотношениях находятся эти пути и, наконец, каковы механизмы и факторы, регулирующие этот процесс селекции в клетке. В настоящее время нет четкого ответа на этот важный вопрос.
Однако уже сейчас начинают вырисовываться некоторые механизмы, которые могут осуществлять переключение трансдукции гормональных сигналов с одного пути на другой, запрещая один и разрешая другой. Мы постулируем, что одним из таких механизмов может служить АЦСМ и продуцируемый им цАМФ. Обнаружив новый аденилатциклазный сигнальный механизм действия инсулина и родственных пептидов, мы выдвинули в 1995-1996 г. гипотезу о вовлеченности его в митогенное, а не метаболическое влияние указанных пептидов [ Pertseva ea 1995 , Перцева ea 1995 , Pertseva ea 1996 , Перцева ea С. 3 , Kuznetsova ea 1999 ]. По мере дальнейшего изучения этого механизма и его расшифровки [ Перцева ea 1999 , Перцева ea 1999 ], а также накопления новых сведений в литературе о сигнальных путях и спектре регуляторных эффектов инсулина рамки нашей гипотезы расширились. Это произошло, как следует из предыдущего изложения, за счет двух предположений: во-первых, о вовлеченности АЦСМ и цАМФ не только в митогенное действие инсулина и родственных пептидов, но и в их антиапоптотический эффект и, во-вторых, о причастности АЦСМ не к реализации метаболических влияний инсулина, а к негативной их регуляции. Рассмотрев подробно в предыдущих разделах статьи основные положения, на которых базируется наша гипотеза, а также собственные данные и сведения литературы, подкрепляющие ее, сформулируем гипотезу в целом.
В действии пептидов инсулинового ряда АЦСМ и образуемый им цАМФ обеспечивают, по всей вероятности, согласованную регуляцию (корегуляцию) следующих трех основных клеточных процессов.
1. Система АЦ-цАМФ выступает как вторичный посредник в трансдукции митогенного сигнала, ведущего к стимуляции клеточной пролиферации.
2. Система АЦ-цАМФ вовлечена в реализацию негативного действия пептидов на процесс клеточной гибели, что способствует оптимальному осуществлению их митогенного действия и тем самым клеточному выживанию.
3. Система АЦ-цАМФ играет роль негативного регулятора (модулятора) метаболического действия пептидов инсулиновой природы, препятствующего осуществлению ряда метаболических их эффектов и тем способствующего митогенному их влиянию.
В первом и во втором случаях цАМФ выполняют по нашей терминологии трансдукторную роль, непосредственно участвуя в передаче митогенного и антиапоптотического сигналов. В третьем случае нуклеотид осуществляет регуляторную роль, которая накладывается на отдельно от него существующие и реализуемые без его участия процессы метаболизма. Совокупность этих трех предположений лежит в основе развиваемой нами гипотезы о ключевой роли цАМФ, продуцируемого АЦСМ, как общего координатора и регулятора трех одновременно не совместимых фундаментальных клеточных процессов. Этот нуклеотид, располагаясь в контрольной точке (check point) различных сигнальных систем, определяет выбор пути трансдукции сигнала: запуск одной (пролиферативной) программы и отключение двух других, ведущих к клеточной гибели и к преобладанию анаболических процессов в клетке. Эта координирующая тройственная роль цАМФ может служить базисом тонкой корегуляции жизненно важных клеточных процессов, осуществляемой инсулином и другими пептидами инсулинового суперсемейства и может рассматриваться как новая функция цАМФ. Дальнейшая разработка предлагаемой нами гипотезы и ее экспериментальная проверка будут способствовать выяснению механизмов действия и регуляторных функций гормонов и ростовых факторов инсулиновой природы.
