Болезнь Альцгеймера: семейный, близнецовый и популяционный анализ
Вклад генетических факторов в развитие заболевания можно определить различными способами. Один из наиболее простых - анализ родословных. В среднем, эмпирическая оценка риска развития БА для родственников первой степени родства составляет 3-14% [ Breitner et al, 1984 ]. Другой метод, использующийся для генетического анализа БА - близнецовый анализ . Исследования близнецов показали значительную (но не 100%) роль генетических факторов. Коэффициент конкордантности у монозиготных близнецов (85%) значительно выше, чем у дизиготных (42%) [ Sadovnick et al, 1989 ]. Наиболее успешным для определения роли генетических факторов в развитии БА оказался сбор информации по родословным с использованием метода сегрегационного анализа. Несколько обнаруженных родословных (в том числе, обширных родословных евреев ашкенази и поволжских немцев ) с очевидным аутосомно-доминантным характером наследования свидетельствуют о моногенном типе наследования заболевания в этих семьях с участием одного "главного" гена (для каждой родословной) [ Pollen, 1996 ]. Результаты сегрегационного анализа оказались более информативными после разделения семей на группы с ранним и поздним началом развития БА. Оказалось, что в семьях с ранней формой БА наблюдается аутосомно- доминантное наследование заболевания, пенетрантность которого зависит от возраста. Число больных с такими генетическими формами БА, видимо, не превышает 10% [ Рогаев, 1999 ]. Для поздней формы БА не наблюдается простого менделевского наследования, а генетическая гетерогенность дополняется влиянием негенетических факторов. Семейные случаи с поздним началом заболевания, по-видимому, имеют олигогенную (несколько генов) природу наследования с мутацией в главном гене и модификационным эффектом в других генах. Спорадические (несемейные) случаи БА как с ранним, так и с поздним началом, видимо, связаны с мутациями или полиморфизмами в генах, патогенный эффект которых зависит как от других генов, так и от эпигенетических факторов [ Рогаев, 1999 ]. Популяционные исследования последних лет показали, что к таким факторам относятся курение, отравление тяжелыми металлами, травмы головы, уровень образования, депрессия, возраст матери [ Калын, Брацун, 1999 ]. Еще одним фактором, который может способствовать развитию "спорадических" форм БА может быть явление редактирования РНК. При наличие в генах GAGAG мотивов происходят ошибки РНК-транскриптазы: часть мРНК содержит делеции. Эти ошибки происходят в соматических клетках и не являются наследственным событием. Аномально редактированные мРНК гена амилоидного предшественника были обнаружены у пациентов с БА [ van Leeuewn et al, 1998 ]. В то же время, возможно, что такой процесс является частью общего механизма старения, а эпигенетические факторы, оказывая на него влияние, могут вести к развитию БА. Таким образом, хотя семейные формы БА составляют не более 10% всех случаев БА, степень генетического риска при БА оценивается от 5-50% до 100% в разных исследованиях [ Рогаев, 1999 ].
