MDR1(МЛУ1) Ген: индукция транскрипции, функциональные области промотора
Ген MDR1 может транскрибироваться с двух промоторов - дистального и проксимального [ Chin J.E., 1989 , Ueda K., Clark D.P., 1987 ].
Транскрипция MDR1 обычно инициируется с проксимального промотора, и этот промотор рассматривается как главная регуляторная область MDR1. Проксимальный промотор расположен в экзоне 1 и не имеет ТАТА-бокса [ Madden M.J., 1993 ].
Анализ активации промотора MDR1 ТФА выявил функциональную роль GC-богатых участков. Эти островки могут служить сайтами связывания транскрипционных факторов из семейств Sp1 (от specificity factor 1) и Egr1 (от early growth response 1). Экзогенная экспрессия Egr1 активирует промотор MDR1, в котором возможный сайт связывания этих факторов (-60/-45) интактен [ McCoy C., 1995 ]. Чтобы выяснить, какой из этих факторов -Sp1 или Egr1 - участвует в индукции MDR1 форболовым эфиром, в клетках экспрессировали доминантно- негативный Egr-1, тем самым блокируя индукцию [ McCoy C., 1995 ]. Дополнительным свидетельством роли Egr-1 является предотвращение активации MDR1 форболовым эфиром при экспрессии WT-1 (от Wilms' tumor 1) - белка того же семейства, что и Egr-1, вызывающего, как правило, не активацию, а транскрипционную репрессию (из-за конкуренции с Egr-1 за сайт связывания в промоторе) [ McCoy C., 1999 ].
GC-богатая область -51/-43 определяет активацию промотора MDR1 ретиноевой кислотой в клетках нейробластомы [ Thayer S.P. 1999 ]. Механизм активации включает высвобождение репрессирующих транскрипцию изоформ Sp3-Sp3-70 и Sp3-80 (вероятно, в результате конформационных изменений этих белков при фосфорилировании) от связывания с ДНК и присоединение активатора Sp1 [ Thayer S.P. 1999 ]. Поскольку белки семейств Sp и Egr взаимодействуют с одной и той же нуклеотидной последовательностью, предстоит выяснить роль Egr1 в активации гена MDR1 ретиноевой кислотой.
