Стресс и химиотерапия: сигнальные пути активации гена MDR1
Целенаправленная профилактика множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) возможна при выяснении путей передачи MDR1-активирующих сигналов. Анализ механизмов активации гена MDR1 позволяет утверждать следующее:
- Ген MDR1 и фенотип МЛУ могут быть индуцированы при кратковременном (несколько часов) воздействии на клетки (в культуре и нативных опухолях) многих веществ. Гиперэкспрессия MDR1 и Pgp выявляется в клетках, выживших после прекращения воздействия индуктора. Таким образом, эпигенетическая активация гена MDR1 формирует стабильный фенотип МЛУ.
- В активации гена MDR1 и фенотипа множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) участвуют общие сигнальные механизмы клетки. Действительно, система ПКС , мобилизация внутриклеточного Са2+, активация NFkB , каскады стресс-активируемых протеинкиназ - механизмы, опосредующие генерализованную реакцию клетки на стресс . Кроме того, транскрипционные факторы и функционально активные сайты в промоторе гена MDR1, опосредующие активацию МЛУ, не уникальны для этого гена: для активации транскрипции большинства эукариотических генов важны NF-Y , семейство Sp , хроматин-модулирующие коактиваторы и ССAAТ-бокс. Этим, по-видимому, объясняется высокая индуцибельность гена MDR1: данный ген активируется многими стимулами и в разных по тканевой принадлежности клетках. В свою очередь, регулируемость MDR1 посредством общих стрессреализующих механизмов подчеркивает физиологическую важность гиперэкспрессии Pgp наряду с другими реакциями клетки на экзогенные воздействия.
- Множественность и взаимозаменяемость механизмов активации множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) определяются многоуровневым характером регуляции этого фенотипа. На каждом из этих уровней клетке представляется возможность "выбирать" пути активации МЛУ. Во-первых, выбор диктуется природой стимула (разные агенты действуют через разные механизмы). Во-вторых, конкретный механизм зависит от наличия тех или иных сигнальных молекул и их взаимодействия в клетках данного типа. В-третьих, выбор происходит на уровне собственно транскрипционных механизмов, определяя состав комплекса инициации транскрипции. Две последние группы отражают важную особенность активации множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) - тканеспецифичность механизмов ее индукции. Наконец, пермиссивными факторами активации являются: состояние хроматина в области промотора MDR1 и правильная сборка комплекса инициации транскрипции. Из этих соображений становятся понятны как причины высокой индуцибельности гена MDR1 (широкая взаимозаменяемость и взаимопересекаемость сигнальных путей и транскрипционных механизмов обеспечивает индукцию многими стимулами и в разных типах клеток), так и случаи отсутствия индукции (активирует не всякий стимул и не в любой экспериментальной системе).
Представление об индукции MDR1 как отсроченном событии, предусматривающем вначале активацию белков, необходимых для индукции MDR1, еще более усложняет картину эпигенетической активации МЛУ. Такой каскадный механизм может быть главным или, по крайней мере, дополнительным, интенсифицируя или поддерживая темп транскрипции. Возможность выбора клеткой различных путей индукции множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) - прямых (без обязательной активации промежуточных генов) и/или опосредованных активацией других генов - еще более затрудняет профилактику развития МЛУ.
