Стресс и химиотерапия: реакция клеток, стабилизация иРНК MDR1
Индукция транскрипции гена MDR1 - не единственный механизм становления фенотипа множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) . Другим важным компонентом эпигенетической регуляции может оказаться стабилизация иРНК MDR1 в ответ на стресс. Получены первоначальные данные об увеличении времени полужизни иРНК MDR1 в клетках Н9 после краткосрочной обработки цитозаром и ТФА . Вместе с тем, в ряде клеточных линий доксорубицин , цитозар и церамид (в отличие от TSA , ТФА , ретиноевой кислоты ) не вызывают заметной активации промотора MDR1. Не исключено, что в отношении баланса между индукцией транскрипции и стабилизацией иРНК MDR1 механизмы активации МЛУ при воздействии различных индукторов также неодинаковы. Такое предположение согласуется с представлениями о многоуровневой регуляции экспрессии гена MDR1 (стимулспецифическая селекция).
Наконец, подтверждением необходимости профилактики вторичной МЛУ в клинике является связь активации МЛУ и цитотоксичности лекарственных веществ. Действительно, уровень иРНК MDR1 в клетках, обработанных токсинами, возрастает с увеличением концентрации последних [ Chaudhary P.M., 1993 ]. Следовательно, применение высокодозных режимов химиотерапии (оправданное потребностью повысить эффективность лечения) может вести к развитию множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) в выживших клетках. Концентрации лекарств, требуемые для полной элиминации новообразования, могут оказаться выше допустимых для больного, что определяет предел эскалации доз в химиотерапии. Фармакологические антагонисты путей передачи внутриклеточных сигналов могут служить прототипами будущих лекарственных блокаторов МЛУ, используемых в сочетании с традиционными противоопухолевыми препаратами.
Таким образом, наряду с развитием подходов к преодолению сформировавшейся множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) (испытание новых эффективных модуляторов Pgp [ van Zuylen L., 2000 ], использование не блокируемых Pgp лечебных стратегий [ Shtil A.A., 1999 ]), предотвращение индукции МЛУ расширяет возможности преодоления этого клинически неблагоприятного феномена.
