Множественная лекарственная устойчивость злокачественных опухолей
Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) злокачественных новообразований - одна из основных причин их клинического прогрессирования. Опухолевые клетки способны приобретать МЛУ в ответ на многие, в том числе лечебные, воздействия. Фенотип МЛУ обусловлен, как правило, P-гликопротеином - трансмембранным белком массой 140-170 кДа, основная функция которого состоит в выведении из клетки многих веществ. Накопление Р-гликопротеина связано с повышенным уровнем иРНК гена MDR1 , кодирующего этот белок в клетках человека.
Феномен МЛУ определяется как сохранение клетками жизнеспособности в ответ на воздействие различных лекарственных веществ. Это свойство опухолевых клеток известно уже несколько десятилетий, фактически с начала использования химиопрепаратов в лечении онкологических больных.
Различают два основных вида МЛУ.
Первичная МЛУ обусловлена тканеспецифической экспрессией механизмов резистентности. Следовательно, опухоли, происходящие из тканей, в которых экспрессированы механизмы защиты клетки от ксенобиотиков (в том числе лечебных препаратов), могут сохранять эти признаки при прогрессии.
Вторичная (приобретенная) МЛУ возникает в клетках, подвергнутых стрессовым воздействиям. До этих воздействий механизмы защиты в таких клетках экспрессированы слабо или отсутствуют; выживая после обработки одним токсином, клетки приобретают резистентность ко многим веществам (и, шире, к воздействиям различной природы).
Наряду с устойчивостью к физиологическим механизмам контроля роста и дифференцировки (например, эффекторам иммунитета), МЛУ служит существенным фактором прогрессии опухоли .
Первыми экспериментальными моделями изучения механизмов МЛУ служили линии трансформированных клеток, полученных ступенчатой селекцией in vitro на выживаемость в присутствии токсина. Оказалось, что при отборе на устойчивость к одному препарату может появляться перекрестная резистентность ко многим (но не к любым) веществам, различным по химической структуре и фармакологическому действию [ Dano K. 10973 , Riordan J.R., 1985 , Skovsgaard T. 1978 ].
Установлено, что важнейшей причиной МЛУ является пониженное накопление цитостатиков в клетке, обусловленное активным выведением веществ в межклеточную среду. Этот транспорт осуществляется Р-гликопротеином (Pgp) , белком плазматической мембраны, за счет энергии гидролиза АТФ [ Cornwell M.M., 1987 , Hamada H., 1988 , Higgins C.F., 1997 , Juliano R., 1976 , Kartner N., 1983 , Mechetner E.B., 1997 , Sarkadi В., 1992 ]. Доказательством принципиальной роли Pgp во множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) служат эксперименты по трансфекции экзогенного Pgp, в результате которой клетки приобретали фенотип МЛУ - резистентность к транспортируемым этим белком веществам, а также реверсия МЛУ при инактивации Pgp [ Shen D.-W., 1986 , Tsuruo T. 1991 , Ueda K., 1987 ].
У человека Р-гликопротеин (Pgp) кодируется геном MDR1 (от multidrug resistance 1), локализованным в VII хромосоме и, предположительно, сформировавшимся в эволюции как результат внутренней дупликации примордиальной нуклеотидной последовательности [ Chen C.-J., 1986 , Fojo A., 1986 , Trent J., 1985 ]. Увеличение количества иРНК MDR1 и Pgp часто служит фактором устойчивости многих типов опухолей к лечению и, следовательно, связано с клинической агрессивностью заболевания [ Borg A.G., 1998 , Chou P.M., 1995 , Dhooge C.R., 1997 , Drenou В., 1998 , Eid H., 1998 , Gottesman M.M., 1991 , Haber M., 1997 , Legrand O., 1998 , Linn S.C., 1995 , Michieli M., 1999 , Samdani A., 1996 , Stavrovskaya A., 1998 , Turkina A.G., 1999 ].
Правомерно предположить, что повышение количества иРНК MDR1 обусловлено амплификацией этого гена. Такой механизм МЛУ выявлен в культивируемых линиях клеток, прошедших селекцию на выживаемость в присутствии цитостатиков [ Roninson I.B., 1986 ]. Однако при анализе биоптатов опухолей человека амплификация гена MDR1 не обнаружена ни в первичных опухолях, ни в новообразованиях после лечения.
Вероятная причина клинической множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) - гиперэкспрессия гена MDR1 и Р-гликопротеина (Pgp) при неизменной копийности гена. Этот важнейший аспект регуляции МЛУ обусловлен возможностью индукции гена MDR1 внеклеточными стимулами. Такой механизм регуляции (эпигенетическая активация) может обусловливать относительно быстрое становление МЛУ в опухолевых клетках в ответ на стресс. Клетки, экспрессирующие Pgp при краткосрочном воздействии раздражителя, получат селективное преимущество в выживании при повторных воздействиях и дадут начало резистентной опухоли.
Некоторые аспекты проблемы МЛУ (регуляция MDR1 в селектированных клеточных линиях; структура Pgp и модели транспорта веществ из клетки; регуляция генов семейства mdr у других организмов; Pgp-независимые механизмы лекарственной резистентности) освещены в работах [ Baldini N. 1997 , Dicato M., 1999 , Higgins C.F., 1997 , Kantharidis P., 2000 , Kuwano M., 1999 , Mechetner E.B., 1997 , Ogretmen В., 1999 , Ogretmen В., 2000 , Ross D.D. 2000 , Ueda K., 1999 , Yu D.K. 1999 ].
