SOD1 мутации и функции антиоксидантной системы
Открытие мутаций SOD1 при семейной и спорадической формах БДН послужило продолжению интенсивного изучения состояния прооксидантной и антиоксидантной системы при этом заболевании. Изначально было сделано предположение о том, что мутации SOD1 приводят к снижению активности фермента и накоплению в клетке супероксид-аниона, который является предшественником высокотоксичных гидроксил-радикала и пероксинитрита. Кроме того считается, что активно экспрессирующаяся мутантная форма SOD1 может обладать доминантно-негативным эффектом в отношении фермента дикого типа, приводя к снижению общей активности примерно на 50% ( Deng H-X et al, 1993 ). Это может объяснить доминантное наследование болезни при миссенс мутации в гене SOD1- основном типе мутаций при семейном БДН, связанном с этим геном. Однако есть ряд мутаций, для которых не подтверждается доминантно негативный эффект. В их число также входят три мутации, при которых активность фермента остаётся нормальной - G37A, D90A, G93A. Интересно, что не было выявлено ни одной мутации, при которых активность SOD1 была бы повышена и что могло быть причиной избыточного синтеза перекиси водорода, и, как следствие, токсичных гидроксил-радикалов ( Bowling AC et al, 1995 , Andersen PM, 1997 ).
Разные SOD1 мутации приводят к большой разнице в активности фермента, его периоду полужизни, чувствительноси к протеолизу. Однако, эти характеристики не коррелируют с возрастом начала и скоростью прогрессирования заболевания. Например, описаны семейные случаи, где у больных активность мутантной SOD1 в эритроцитах была снижена на 50%, а продолжительность заболевания колебалась от 2 до 15 лет ( Bowling AC et al, 1995 , Robberrecht W. еt al, 1995 ). Как уже было сказано, мутация D90A, которая не является функционально значимой и не приводит к изменению активности фермента, связана с формированием у гетеро- и гомозиготных больных разных клинических фенотипов и, соответственно разного прогноза заболевания ( Andersen PM, 1997 ).
