Мутации: эффект БДУ на процессы старения
Некоторые биологические свойства синтетического аналога тимидина 5- бромо-2'-дезоксиуридина (БДУ) позволяют предполагать, что этот агент может служить адекватным средством для изучения роли избирательного повреждения ДНК в процессах старения. Индукция БДУ точечных мутаций в генетическом аппарате может приводить либо к ускоренному старению клеток и, следовательно, всего организма в целом, либо к скачкообразному увеличению биологического возраста (по типу сдвига). Потапенко и соавт. [ Потапенко ea 1998 ] установили, что присутствие БДУ в питательной среде для D. melanogaster может укорачивать продолжительность их жизни. При этом БДУ усиливал сокращающее продолжительность жизни насекомых действие облучения в дозах 150-500 Гр. На основании анализа кривых выживаемости популяций дрозофил авторы пришли к выводу о развитии у них при облучении синдрома преждевременного старения и его усилении постоянным введением БДУ в питательную среду.
В наших исследованиях [ Анисимов ea 1997 , Анисимов ea 1997 , Anisimov ea 1994 ] неонатальное введение БДУ достоверно уменьшало среднюю продолжительность жизни крыс, причем эффект был пропорционален дозе БДУ. При этом наблюдалось существенное ускорение старения в подопытных группах. Изучение в течение всей жизни у подопытных и контрольных самок крыс их эстральной функции показало, что неонатальное введение БДУ сопровождается не скачкообразным, а постепенным и более ранним наступлением ее обычных возрастных нарушений (персистирующего эструса и анэструса), причем эти нарушения определяются развивающимися под влиянием БДУ постепенными и более ранними, чем в контроле, возрастными изменениями центральных звеньев регуляции репродуктивной функции [ Анисимов ea 1997 , Анисимов ea 1997 , Anisimov ea 1994 ].
Одной из причин накопления повреждений ДНК с возрастом может быть снижение эффективности систем ее репарации . В ряде работ установлена положительная корреляция между продолжительностью жизни вида и скоростью репарации ДНК, поврежденной ультрафиолетовым светом или ионизирующей радиацией [ Anisimov ea 1987 , Likhachev ea 1990 ]. Большой интерес представляют данные о видовых различиях в специфической репарации ДНК, поврежденной алкилирующими агентами , в частности, о различиях в скорости удаления из ДНК промутагенного основания О6-метилгуанина . Оказалось, что печень человека примерно в 10 раз быстрее удаляет О6-метилгуанин, чем печень крысы. Значительно быстрее О6-метилгуанин элиминировался также из лимфоцитов и фибробластов человека, чем из аналогичных тканей мыши [ Likhachev ea 1990 ]. Эти наблюдения позволяют предполагать меньшую чувствительность человека к канцерогенному действию нитрозосоединений.
Другой причиной различий в продолжительности жизни животных разных видов могли бы быть различия в толерантности к молекулярным повреждениям. Медведев [ Medvedev ea 1972 ] предположил, что повторность генов (множественность копий) может быть важным фактором долголетия, поскольку повреждения уникальных генов более вероятно будут способствовать их суммации и преждевременному старению. Однако Катлер [ Cutler ea 1991 ] не обнаружил четкой связи между числом повторов и долголетием или между избыточностью рибосомальных генов и скоростью старения. Вместе с тем, рассматривая гены, служащие матрицами для синтеза мРНК в мозгу человека, коровы и мыши, он нашел, что в среднем избыточность этих генов у человека больше, чем у коровы, а у коровы больше, чем у мыши. Представленные данные позволяют заключить, что у долгоживущих видов механизмы, защищающие генетический аппарат клетки от повреждений, по-видимому, более совершенны, чем у короткоживущих видов.
