Экспрессия многих генов изменяется после начала старения клеток
Показано, что экспрессия многих генов изменяется после начала старения клеток (см.обзоры [ Cristofalo, ea 1992 , Meyyappan. ea 1996 ]). В настоящее время неизвестно, какие из этих изменений первичны, а какие вторичны. Однако активность нескольких генов действительно оказывает прямое влияние на фенотип старения. Как описано выше, активность р21 может быть частью р53-опосредованного пути старения. Однако экспрессия р21 может быть индуцирована независимо от активации р53 [ Johnson, ea 1994 , Tahara, ea 1995 ]. Один из таких механизмов использует основные транскрипционные факторы типа спираль-петля-спираль (basic helix-loop-helix, bHLH ) [ Halevy, ea 1995 ]. Транскрипционные факторы bHLH подавляются продуктами гена Id1 и гена Id2 [ Sun. ea 1991 ], а экспрессия этих генов заторможена в стареющих клетках [ Hara, ea 1994 ]. Таким образом, активация экспрессии р21 в стареющих клетках может также быть обусловлена дерепрессией транскрипционных факторов bHLH [ Campisi, ea 1996 ]. Обнаружено, что Id1 усиливает активность pRB-связывающего мутанта антигена Т SV40 при индукции пролиферации стареющих фибробластов человека. Этим подтверждается роль транскрипционных факторов bHLH в поддержании фенотипа старения [ Hara, ea 1994 ].
Экспрессия индуцируемого перекисью водорода гена hic-5 повышается по мере приближения клеток к старению, но она часто заторможена в линиях клеток, полученных из опухолей человека [ Shibanuma, ea 1994 ]. Экспрессия экзогенного hic-5 у иммортализованных клеток подавляла их рост и вызывала появление морфологических признаков старения одновременно с повышением экспрессии р21. Однако индукция старческого фенотипа происходила не у всех клеток и экспрессия антисмыслового hic-5 не влияла на нормальные фибробласты человека [ Shibanuina, ea 1997 ]. Таким образом, в настоящее время трудно определить роль этого гена в старении. Кандидат на роль онкогенного супрессора ген ING1 , который имеет ограниченную гомологию с ретинобластомосвязывающим белком 2 , избыточно экспрессируется в старых фибробластах человека при сравнении их с молодыми фибробластами [ Garkavtsev, ea 1996 , Garkavtsev, ea 1997 ]. Хотя показано, что экспрессия антисенсного ING1 в нормальных фибробластах человека повышает продолжительность их жизни [ Garkavtsev, ea 1997 ], он также защищает клетки от апоптоза [ Helbing, ea 1997 ]; так что еще неизвестно, принимает ли этот ген прямое участие в старении.
Еще один ген, который связывают с процессом старения, - это ген cGMP-зависимой протеинкиназы II (cGKII) . Он экспрессируется в нормальных клетках и может быть активирован в стареющих клетках, хотя неясно, имеет ли этот феномен какое-нибудь биологическое значение [ Fujii, ea 1995 ]. Однако после введения TAg SV40 в нормальные клетки экспрессия cGKII остается подавленной как до, так и после их иммортализации. Кроме того, экспрессия cGKII отсутствовала в линиях клеток человека, иммортализованных без участия вирусов, а также в линиях клеток полученных из опухолей. Отсутствие экспрессии cGKII в этих типах клеток скорее всего не связано с отсутствием функции р53, поскольку его введение в иммортализованные клетки не вызывает экспрессию cGKII [ Fujii, ea 1995 ]. Фуджии и его коллеги [ Fujii, ea 1995 ] показали, что клетки, имморгализованные введением термочувствительных TAg, возвращались к нормальному мортальному фенотипу старения при росте при непермиссивной температуре, подавляющей TAg. Интересно, что ингибиторы активности cGKII препятствовали этому возвращению. Эти данные свидетельствуют о том, что для индукции состояния старения необходим cGKII.
