Старение клетки и p53: значение для опухолевой трансформации

Отсутствие функции р53 в подавляющем большинстве опухолей человека привело к парадигме, согласно которой потеря функции р53 нормальными клетками дестабилизирует их геном и вызывает формирование мутаторного фенотипа, что в итоге ведет к накоплению новых генетических изменений и к последующей иммортализации клеток человека.

В свете данных о новой роли р53 в регуляции клеточного старения и продолжительности их жизни становится ясно, что потеря функции р53 из-за мутации или делеции должна привести к тому, что клетка избежит старения. Это должно продлить ее жизнь до второй фазы остановки пролиферации, именуемой кризисом . Как только клетки обойдут кризис путем дополнительного генетического изменения и активации механизмов поддержания теломер, они обретают бессмертие и, возможно, мутаторный фенотип. Поэтому ранние события, ведущие к инактивации белка р53, могут приводить к образованию опухолей в отсутствие каких-либо генетических изменений, просто путем продления жмзни нормальных клеток. Это противоречит современным теориям, которые полагают, что образование опухолей вызвано активацией-инактивацией серии генов. Несомненно, что как только клетки обошли кризис и иммортализовались , в них будут продолжаться генетические изменения, в том числе те, которые способствуют метастазированию .

Наиболее важные ранние события, которые ведут к формированию опухолей -in vivo, могут зависеть не от множественных генетических изменений, а лишь от нескольких изменений, которые удлиняют жизнь нормальных клеток путем инактивации генов старения. Это позволяет давать лучший прогноз по тем опухолям, которые находятся в стадии увеличения продолжительности жизни (предкризис), по сравнению с теми, которые находятся в посткризисном состоянии и иммортализовались.

Ссылки: