Бета-талассемии: модель на мыши
Бета-талассемии вызываются мутациями, которые уменьшают содержание бета-глобина. И человек и мышь имеют два гена бета-глобина, экспрессирующихся во взрослом организме: основной и минорный. Описаны два варианта мышиной талассемии. В одном из них произошла спонтанная делеция основного гена вместе с его промотором. В другом случае главный ген был разрушен с помощью таргетинга, в результате которого в ген вводили вставку, нарушающую его структуру. Оказалось, что проявления болезни в этих двух случаях различны. Болезнь в результате делеции проявляется в мягкой форме, и животные, гомозиготные по больному гену, доживают до взрослого состояния.
Напротив, во втором случае болезнь приводит к перинатальной гибели животных. Разница вполне объяснима. Минорный ген работает более активно, если главный делетирован вместе с промотором, если же главный ген просто разрушен и сохранил свой промотор, то минорный ген существенно менее активен [ Smithies, 1993 , Smithies ea 1995 ].
Оба варианта талассемии очень похожи на человеческие болезни, вызванные подобными же генетическими дефектами. И у человека делеция основного гена вместе с регуляторной областью также приводит к большему увеличению экспрессии минорного гена, чем просто повреждение гена без удаления его промотора. Интересно: если мышь с тяжелой бета- талассемией, вызванной инсерцией в глобиновый ген, еще покалечить и делетировать альфа-глобиновый ген, то болезнь облегчается. Видимо, восстанавливается балланс альфа и бета цепей глобина в организме. И точно такой же эффект улучшения наблюдают у людей, у которых наряду с повреждением бета-глобинового гена делетированы один или два из четырех альфа-глобиновых генов.
Что показывает этот результат? Во-первых, замечательный параллелизм в проявлениях болезни у человека и мыши. А во- вторых, что к фенотипическим проявлениям болезни надо относиться очень внимательно. Ее признаки могут зависеть не только от самого поврежденного гена (в данном случае бета-глобина), но и от состояния других, может быть несвязанных генов ( в данном случае альфа-глобинов). Неаллельные гены, оказывающие воздействие на фенотип, вызываемый неким определенным геном, называют генами модификаторами .
Иследования модельных животных помогают понять природу влияния генов модификаторов.
Приведенный пример связан с моногенным заболеванием. Понятно, что это простейший случай, хотя и здесь видны источники осложнений прозрачной картины. Хуже и много хуже обстоит дело с заболеваниями, в которые вовлечено множество генов - многофакторыми заболеванями .
Нужно отметить, что исследование таких заболеваний у человека крайне затруднено гетерогенностью человеческой популяции и различиями условий существоания разных индивидуумов. У животных же в постоянных условиях и на постоянном генетическом фоне, который представляют инбредные линии, с помощью таргетинга можно шаг за шагом расследовать вклад разных генов в многофакторную болезнь.
Заметные успехи достигнуты, например, в изучении генетических основ атеросклероза. Были, к примеру, получены мыши с нокаутированным apoЕ геном .
Статья написана Е.Д. Свердловым
