Рак: подходы к генной терапии
[ Culver K.V., R.M.Blaese R.M., 1994 , Jones ea 1996 ].
Рак это, как правило, следствие многоступенчатых изменений клетки. Эта сложность, связанная с участием множества генов и взаимодействий их продуктов друг с другом и с клеточной регуляторной системой, приводила к тому, что многие исследователи выражали скептицизм по поводу того, что путем воздействие на одно лишь из звеньнев в это сложной цепи (а современные подходы генной терапии не позволяют пока надеяться на большее) окажет существенное влияние на опухоль. Однако, к счастью, пессимисты, наверное, оказались на этот раз неправы. Существуют многочисленные эксперименты, показывающие, что компенсация единственного гена-супрессора может приводить к подавлению опухолевых свойств клеток. Рак - бич современного общества, и неслучайно проблемам диагностики и лечения рака уделяют большое внимание во всех развитых станах. Уделяют внимание - значит выделяют большие деньги. Выделяют большие деньги - значит дело идет, особенно, если их не разворовывают полностью. Поэтому скорость приближения к реальной генной терапии рака весьма значительна. Это связано, помимо денег, еще с двумя факторами, один из которых научный, а другой социально- этический. Первый связан с тем что с опухолевыми клетками сравнительно легко работать ex vivo. Это их очень большое преимущество они легко размножаются, поскольку это пререквизит их существования в быстро растущей опухоли. Второй с тем, что рак настолько опасен, и в большинстве случаев настольеко быстро прогрессирует, что применение новых подходов для спасения обреченных на близкую смерть людей, средств для спасения которых не существует, совершенно оправданно с этической точки зрения.
Наши современные познания генетических механизмов, приводящих к возникновению злокачественных опухолей, позволяет думать о направленной терапии рака, направленной специфически на опухолевые клетки и предназначенной для их уничтожения без затрагивания здоровых клеток и тканей. Например, мы много уже говорили о таком антионкогене, как p53 . Он поврежден во многих видах раковых клеток. Можно думать о введении здорового гена в опухолевые клетки с тем, чтобы вызвать их гибель. Или, наоборот, многие онкогены экспрессируются слишком активно в раковых клетках. Можно думать о том, чтобы каким- то образом снизить их экспрессию.
Вот о каких потенциальных стратегиях борьбы с раковыми опухолями методами генной терапии идет речь сегодня [ Culver K.V., R.M.Blaese R.M., 1994 ]:
1. Увеличение иммуногенности опухолевых клеток, например, путем введения генов, кодирующих чужеродный для этих клеток антиген (цитокиновых генов, генов, кодирующих главный комплекс гистосовместимости, лимфоцитарных лигандов).
2.Поощрение клеток иммунной системы для увеличения их антиопухолевой активности, путем внесения в опухолевые клетки генов цитокинов.
3.Введение в опухолевые клетки генов-убийц, которые синтезируют продукт, приводящий в определенных условиях к гибели опухолевых клеток.
4.Блокирование экспрессии онкогенов с помощью внутриклеточной иммунизации, например, путем введения в клетки конструкций, программирующих синтез антисмысловых РНК или антител к онкобелкам.
5. Введение в опухолевые клетки генов супрессоров, таких как p53.
6. Предохранение стволовых клеток от токсических эффектов хемиотерапии путем введения в них генов устойчивости к лекарствам, например, MDR-1 ,
7. Блокирование механизмов, с помощью которых опухолевые клетки избегают уничтожения иммунной системой, например, путем введения генов, кодирующих РНК антисмысловую по отношению к IGF-1 .
8. Направленное убийство опухолевых клетовк введением генов, кодирующих токсины под контролем промоторов, специфически экспрессирующихся в опухолевых клетках. Например, гена, кодирующего А- цепь дифтерийного токсина .
Как видите, достаточно обширный арсенал идей. Проблема в том, как их использовать практически.
Как и в других случаях, развиваются две стратегии Генная терапия рака Ex vivo и Генная терапия рака in vivo .
Небольшое число попыток генотерапии злокачественных опухолей связано с введением в клетки резецированной опухоли генов интерлейкина-2 или фактора некроза опухолей .Затем эти клетки вводят подкожно в области бедра. Через 3 недели удаляют регионарный лимфатический узел (для места введения смеси трансгенных опухолевых клеток). Культивируют Т-лимфоциты, выделенные из этого узла. Кроме того, размножают лимфоциты из опухоли (опухольинфильтрирующие). Пациенту вводят общую массу лимфоцитов, что обеспечивает иммунологическую реакцию на опухолевые клетки. Так лечили больных злокачественной меланомой , раком почки , с запущенным раком разных органов.
