Антимускариновые препараты: основные сведения
Прототипом антимускариновых препаратов являются алкалоиды беладонны , такие как атропин , скополамин и гиосциамин . Диффузный холинергический антагонизм и короткий период полувыведения обеспечили развитие синтетических антимускариновых препаратов с более специфическим сходством к различным подтипам рецепторов, минимальными побочными эффектами и продолжительным действием. Антимускариновые препараты, используемые в ветеринарной медицине, приведены в табл. 1(cat23) .
Пропантелин ( про-бантин , Roberts) является широко распространенным синтетическим четвертичным аммонийным соединением, который используют для расслабления мочевого пузыря. По силе он сходен с атропином. Этот препарат увеличивает вместимость мочевого пузыря и подавляет рефлекс опорожнения у здоровых людей, что приводит к увеличению объема мочи до первого сокращения, тем самым повышая общую вместимость мочевого пузыря и уменьшая амплитуду непроизвольных сокращений у людей с неврологической дисфункцией мочевого пузыря. В ветеринарной медицине пропантелин рекомендуют для лечения недержания побуждения, которое характеризуется неприемлемым мочеиспусканием, поллакиурией и недержанием мочи у собак. В одном исследовании пропантелин назначали (7,5 мг перорально каждые 8 часов) колли с несостоятельностью уретры и идиопатической нестабильностью мышцы-сжимателя, для другой собаки этот препарат был эффективен только частично. Рекомендуемой начальной дозой для собак является 7,5-15 мг перорально каждые 12 часов, иногда требуется общая доза 30 мг каждые 8 часов.
Пропантелина бромид также рекомендуется для симптоматического лечения необструктивного заболевания мочевыводящих путей у кошек. В одном небольшом исследовании было, однако, отмечено, что пропантелин (7,5 мг на кошку 1 раз п/о) не ускорил снижения клинических симптомов по сравнению с плацебо. У кошек пропантелин (5-7,5 мг на кошку п/о) оказывает продолжительное действие, и дополнительные дозы могут не потребоваться еще 2-3 дня.
Оксибутинина хлорид ( дитропан , ALZA Corporation) и дицикломина гидрохлорид ( бентил или бентилол , Marion Merrell Dow) являются антимускариновыми и спазмолитическими веществами, структурно сходными с пропантелином. У этих препаратов меньшая антимускариновая активность, чем у атропина и пропантелина, но они обладают сходным с папаверином расслабляющим действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного и мочеполового тракта. Оксибутинин также обладает местным обезболивающим и антигистаминным действием на мочевыводящие пути, и его действие похоже на действие пропантелина у людей. Внутрипузырное введение оказалось очень эффективным для собак и людей с непереносимостью перорального назначения препарата. Этот путь введения связан с минимальными побочными эффектами, но вряд ли его можно применять в обычной ветеринарной практике. Оксибутинин продолжительного действия ( дитропан XL , ALZA Corporation) и более урологически селективный антагонист мускариновых рецепторов - толтеридина тартрат ( денрол , Pharmacia and Upjohn) недавно были введены в гуманной медицине.
Оксибутинин (0,5 мг перорально каждые 12 часов) приводит к устранению недержания мочи, связанного с нестабильностью сжимателя, обусловленной лейкемией кошек . Увеличение порогового объема и давления было зафиксировано с помощью цистометрии. Устранение недержания мочи и улучшение уродинамических параметров также было зафиксировано у двух собак с идиопатической нестабильностью сжимателя. У одной собаки, которую прежде лечили пропантелином , наблюдалось только частичное исчезновение недержания. Автор считает оксибутинин эффективным для лечения зафиксированной и предполагаемой нестабильности сжимателя, рефрактерного недержания мочи, для молодых собак с мочеполовыми нарушениями и компромиссной вместимостью мочевого пузыря.
Оксибутинин продают в таблетках по 5 мг и в виде сиропа с концентрацией 1 мг/мл. Для кошек и собак эффективна общая дозировка 0,5-1,0 мг перорально каждые 8-12 часов, для средних и крупных собак нужна дозировка 1,25-3,75 мг/собаку перорально каждые 8-12 часов. Для молодых животных интервалы между применениеми должны быть больше. Высокие дозы, которые рекомендуют, повсеместно, не требуются и могут быть даже опасны.
Имипрамин ( тофранил , Geigy) является трициклическим антидепрессантом с разнообразным действием на мочевыводящие пути. Трициклические антидепрессанты обладают антихолинергическим, антигистаминным и адренергическим действием, а также расслабляющим мышцы, седативным и обезболивающим свойствами. Антихолинергическое и небольшое стимулирующее действие на альфа- и бета-адренергические рецепторы облегчает накопление мочи. На сжиматель они оказывают прямое и сильное ингибирующее действие, которое может быть обусловлено антагонизмом к ионам кальция, блокадой норэпинефрина и местным обезболиванием. Трициклические антидепрессанты рекомендуют для лечения женщин с недержанием побуждения и стрессовым недержанием мочи . Имипрамин также используют для лечения детей с функциональным энурезом и некоторых пациентов с фиброзным и плохо растяжимым мочевым пузырем. Иногда этот препарат используют для лечения недержания мочи у собак. Рекомендуемая доза - 5-20 мг/собаку перорально каждые 12 часов и 2,5-5 мг/кошку перорально каждые 12 часов. Хотя клинический опыт использования имипрамина не зафиксирован, пробное лечение назначают, когда другие препараты оказываются неэффективными.
В законченном автором исследовании оксибутинин (2,5 мг перорально каждые 8 часов), дицикломин (10 мг перорально каждые 8 часов) и имипрамин (10 мг перорально каждые 8 часов) назначали 12 здоровым собакам породы бигль (весом от 9 до 12 кг). Сравнивали цистометрические параметры и профиль уретрального давления до и после лечения различными препаратами. При цистометрии солевым раствором значения порогового объема и отношение порогового объема к весу тела после применения дицикломина были слегка выше, чем до лечения и после применения оксибутинина и имипрамина (значение порогового объема и отношение порогового объема к весу тела в первом случае - 5,3 и 5,4 мл/кг, во втором случае и перед лечением - 4,2 и 3,7 мл/кг). Подобным образом сход фазы наполнения (измерение растяжимости и эластичности мочевого пузыря) был меньше после назначения дицикломина (31,1 см и относительное значение 22,5 см Н20/дл после дицикломина, и 53,9 и 54,9 см Н2О/дл до лечения). Сравнимый, но более сглаженный эффект наблюдался при цистометрии углекислым газом. При изучениях дозировки не было отмечено значительных расхождений в цистометрических параметрах после лечения оксибутинином и имипрамином и до лечения. Максимальные значения давления уретрального закрытия после лечения оксибутинином и имипрамином сук породы бигль были слегка ниже, чем у кобелей. Не было отмечено никакой значительной реакции уретры после назначения дицикломина. Расхождения этих параметров внутри контрольных групп не позволили оценить значение этих результатов, однако цистометрический метод слишком грубый инструмент, чтобы оценить нюансы действия антимускариновых препаратов на здоровых собак. Более явные результаты можно ожидать при использовании этих препаратов для больных собак. Имеет смысл продолжать дальнейшие исследования действия дицикломина, тем более, что его стоимость в 2-4 раза ниже оксибутинина.
Эмепрониума бромид ( цетиприн , Kabi-Vitrum) является антихолинергическим препаратом, действующим на ганглионные и эффекторные клетки. Этот препарат не продают в Северной Америке, но его можно найти в Европе. Данный препарат назначали 21 суке с недержанием мочи, которое не поддавалось повторной гормональной терапии. Только у 6 из 21 собаки наблюдалось явное улучшение, у 3 собак улучшение было временным. Улучшение также наблюдалось у 2 собак с нестабильностью сжимателя и у одной собаки с подозрением на недержание мочи.
Флавоксат ( уриспар , SmithKline Beecham) является другим релаксантом гладкой мускулатуры с некоторым местным обезболивающим действием, похожим на действие оксибутинина и дицикломина. Флавоксат менее эффективен, чем другие мышечные релаксанты мочевыводящих путей, но он имеет слабое антимускариновое действие. Этот препарат используют в основном для снятия болезненности и дизурии при заболеваниях мочевыводящих путей.
