Кинетические (динамические) характеристики лекарственных средств
Для определения фармакокинетической характеристики необходимы по меньшей мере два показателя. Как правило, при использовании метода систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов производится анализ проб, забранных при пиковой и минимальной концентрации ( рис. 1(vet6) ) в течение 1 интервала между приемами лекарственного средства. В целях удобства можно производить взятие пробы при минимальной концентрации непосредственно перед введением определенной дозы, а пробы при пиковой концентрации - через 2- 5 часов после применения препарата. Такой метод основан на предположении, что лекарственное вещество последовательно перерабатывается в организме в течение обоих интервалов между применением препарата. Часто утренняя доза отличается от вечерней. Независимо от времени взятия проб (при условии, что взятие производилось после полного завершения процесса абсорбции и распределения) при изображении на полулогарифмической бумаге тангенс угла наклона прямой, соединяющей эти две точки, соответствует значению Kei ( рис. 1(vet6) ), который используется для определения значения периода полувыведения препарата из организма пациента. Период полувыведения можно рассчитать или приблизительно определить при помощи кривой зависимости концентрации препаратов в плазме от времени, изображенной на логарифмической бумаге. На графике две точки соединены, а соединяющая прямая линия экстраполируется на оси х и у. В этом случае значение периода полувыведения можно приблизительно оценить путем определения времени (то есть ось х), прошедшего между моментами, в которые отмечались любые два значения концентрации (ось у) при условии, что одно значение концентрации в два раза превышает второе. Период полувыведения можно также определить на основании тангенса угла наклона (углового коэффициента прямой) с использованием двух точек. Данная величина также является постоянной величиной скорости выведения (t^)-. В формуле расчета пиковое значение концентрации обозначается C^ti, а минимальное - С2^2-. Таким образом, К^ равен значению натурального логарифма [In] разности ординат или [Cj-С2], деленному на разность абсцисс fo-tj]; Kei=ln[C1/C2]/t2-tj ( табл. 2(vet6) ).
После определения значения интервала полувыведения можно рассчитать соответствующий интервал между приемами лекарственного средства. Значение интервала зависит от максимального времени, которое может пройти между введением отдельных доз пациенту до момента снижения концентрации препаратов в плазме ниже рекомендованного минимального эффективного значения концентрации в течение интервала между приемами препарата (Тmах) ( табл. 2(vet6) ). Объем распределения (Vj) лекарственных препаратов, введенных внутривенно, можно рассчитать на основании пикового значения концентрации препаратов плазмы и дозы ( табл. 2(vet6) ). С помощью этих данных можно рассчитать соответствующую дозу. При 100%-ной биологической доступности лекарственного вещества, введенного перорально, подкожно или внутримышечно, V,j можно также приблизительно оценить при помощи этой информации. Если неизвестна степень биологической доступности лекарственных веществ, применяемых пероральным путем, следует пользоваться значением Vcj, измеренным для популяции нормальных животных. Однако это значение не всегда позволяет точно оценить объем распределения лекарственного средства в организме конкретного пациента. Легче всего оценивать изменения значения Vj у конкретного пациента по сравнению с нормальным значением в том случае, если известна информация об особенностях организма пациента, оказывающих влияние на Vj (например, ожирение, отечность, асцит, обезвоживание, концентрация протеина в сыворотке). Величина Vj используется для определения количества лекарственного вещества, которое необходимо использовать для достижения Сmах, намеченного (в большинстве случаев максимального) эффективного значения концентрации препарата (ударная доза Dj), а также количества препарата, необходимого для замещения объема лекарства, выведенного в течение интервала между приемами (поддерживающая доза Dmax) ( табл. 2(vet6) ). После определения Dmax и Тmах можно соответствующим образом изменить схемы приема лекарственного средства, чтобы концентрация препаратов в плазме (КПП) находилась в пределах рекомендованного терапевтического диапазона ( табл. 2(vet6) ). Производить фармакокинетические расчеты требуется не во всех случаях изменения схемы приема лекарственного средства. В большинстве случаев для изменения дозы можно воспользоваться следующим уравнением при условии, что значение концентрации измерялось в стабильном состоянии:
Новая доза =
= старая доза х Измеренное значение КПП/Наблюдаемое значение КПП
Решение относительно изменения дозы или интервала зависит от вида лекарственного средства, его терапевтического индекса, а также необходимости поддержания концентрации препарата в плазме в пределах терапевтического диапазона (спектра) в течение интервала между приемами лекарственного средства. Даже в случае применения метода систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов с целью поддержания концентрации препарата в плазме в пределах терапевтического диапазона в течение интервала между приемами лекарственного средства у пациента может наблюдаться неблагоприятная реакция, в том числе и отсутствие какой-либо реакции на проводимые меры терапии. Рекомендуемый терапевтический диапазон, как правило, обозначает границы, в пределах которых ожидается реакция на проводимый курс лечения у определенного количества пациентов (95%). Некоторые пациенты реагируют в нижней части диапазона, а у некоторых реакция не наблюдается, пока не будет достигнут максимум. В то же время незначительное количество особей одной популяции будет реагировать при значениях концентрации, выходящих за пределы рекомендованного диапазона. Минимальная эффективная концентрация, необходимая для каждого пациента, может зависеть от характера заболевания, возраста и других факторов. Из этого вытекает необходимость оценки значения концентрации препарата в плазме в сочетании с намеченной конечной целью терапии (то есть полное прекращение приступов, а не уменьшение их тяжести и частоты), а также с учетом клинического состояния пациента.
