Коэффициент аккумуляции лекарственных средств
Лекарственные средства с продолжительным периодом полувыведения по сравнению с интервалом между приемами препарата.
Как правило, метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов не следует применять до стабилизации значения концентрации лекарственного средства в плазме у пациента. Данный показатель находится в стабильном состоянии, когда количество поступившего в организм лекарственного вещества равно количеству выведенного из организма препарата. Стабильность этого показателя имеет важное значение для лекарств, накапливающихся в организме при повторном применении, поскольку пиковое значение концентрации препаратов в плазме в период стабильности превышает значение концентрации после приема первой дозы. Лекарственное вещество накапливается в плазме, если период полувыведения больше, чем интервал между приемами лекарственного средства. Например, период полувыведения фенобарбитала из организма большинства животных составляет около 72 часов. Если давать этот препарат через каждые 12 часов, то животное получит 6 доз (6x12 часов) до того момента, когда 50% первой дозы будет выведено из организма. В этом случае лекарственное вещество начинает накапливаться в организме. Сравнение значения концентрации препарата в плазме со значением концентрации этого препарата после принятия первой дозы называется коэффициентом аккумуляции. Количество аккумулированного лекарственного вещества зависит от того, насколько период его полувыведения превышает интервал между приемами. Коэффициент аккумуляции лекарственного вещества, период полувыведения которого равен интервалу между приемами, составит 2 (то есть в стабильном состоянии пиковое значение концентрации препарата в плазме будет в два раза больше, чем концен трация после принятия первой дозы). Коэффициент аккумуляции лекарственного средства, применяемого через промежутки времени, равные 1/2 периода полувыведения, составит 3. При применении лекарства через интервалы, составляющие 1/3 периода полувыведения, коэффициент аккумуляции составит 4 и т.д. В случае применения нескольких лекарственных препаратов значение концентрации препарата в плазме составит 50% значения в стабильном состоянии по истечении одного периода полувыведения, 75% - по истечении двух периодов полувыведения, 87,5% - по истечении трех период полувыведения и т.д. Таким образом, независимо от лекарственного средства значение концентрации в стабильном состоянии достигается только по истечении 4 или 5 периодов полувыведения после начала применения фиксированной схемы приема препарата. При любом изменении первоначальной схемы приема (дозировка, частота или способ применения) значение концентрации препарата в плазме в стабильном состоянии будет вновь достигнуто по истечении такого же времени (то есть через 4 или 5 периодов полувыведения). Оценивать эффективность лекарства целесообразно лишь после достижения стабильного состояния, поскольку лишь в этом случае будут достигнуты максимальные и минимальные значения концентрации препарата и, тем самым, максимальная реакция. Значение максимальной и минимальной концентрации препарата в стабильном состоянии также зависит от периода полувыведения. Если период полувыведения лекарственного средства значительно превышает интервал между его приемами, максимальное и минимальное значения концентрации вряд ли будут сильно различаться (например, если период полувыведения составляет 72 часа, в течение 12-часового интервала между приемами будет выведено незначительное количество фенобарбитала). Несмотря на то, что концентрация препарата в плазме в определенной степени изменяется в течение интервала между приемами препарата в стабильном состоянии, пиковое и минимальное значения концентрации в промежутках между приемами препарата в стабильном состоянии остаются постоянными ( рис. 1(vet6) ).
Во многих случаях целесообразно внимательно следить за концентрацией препарата для обеспечения достижения в стабильном состоянии безопасных, но эффективных значений концентрации. Такое наблюдение имеет большое значение при лечении пациентов, у которых бывают припадки и которые получают лекарство с большим периодом полувыведения . Определение будущей концентрации бромида в стабильном состоянии (2 или 3 месяца) может оказаться эффективным способом предотвращения припадков в течение этого периода. В таких случаях значение концентрации препарата в плазме можно измерять по истечении приблизительно одного периода полувыведения, известного для популяции. Концентрация препарата в плазме в это время должна составлять около 50% концентрации в стабильном состоянии. В любом случае дозу можно заблаговременно изменить, не ожидая получения значения концентрации препарата в плазме для стабильного состояния. Такой подход целесообразен для оценки действия фенобарбитала (период полувыведения до 5 дней; стабильное состояние через 2-3 недели) и в особенности для бромида (период полувыведения 24 дня; стабильное состояние через 2-3 месяца).
Метод наблюдения за концентрацией препарата в плазме можно также использовать при необходимости мгновенного достижения значения концентрации препарата, типичного для стабильного состояния. Для достижения терапевтического значения концентрации препарата в плазме можно применить ударную дозу вещества ( рис. 1(vet6) В)). Ударная доза, необходимая для достижения известной терапевтической концентрации препарата, зависит от объема распределения (Vj) этого препарата в организме пациента ( табл. 2(vet6) ) и намеченной концентрации ( табл. 1(vet6) ). Хотя ударная доза может уменьшить время, которое требуется для достижения максимального воздействия, опасность неблагоприятной реакции на медикамент более реальна, поскольку организм не имеет времени для приспособления к препарату. Таким образом, ударные дозы, как правило, не рекомендуются для лекарственных средств с незначительным терапевтическим индексом, например для дигоксина. Однако применение ударной дозы допускается в случае необходимости, если речь идет о более безопасных лекарствах (например бромид, фенобарбитал). В случае применения ударной дозы поддерживающая доза может оказаться слишком высокой или слишком незначительной. Однако потребность в изменении поддерживающей дозы иногда становится явной только после наступления стабильного состояния (то есть по истечении 3-5 периодов полувыведения). В случае использования ударных доз метод систематической регистрации, учета и оценки побочных действий лекарственных препаратов следует применять после полного введения ударной дозы для определения базового значения, а затем применить вновь по истечении одного периода полувыведения (для бромида - от 24 до 30 дней), чтобы поддерживающей дозы было достаточно для поддержания в плазме концентрации препарата, достигнутой ударной дозой. Если характеристики второй пробы (забранной по истечении одного периода полувыведения) недо статочно приближаются к характеристикам первой пробы (забранной после применения ударной дозы), можно изменить поддерживающую дозу, не ожидая наступления стабильного состояния и потенциальных неблагоприятных реакций на препарат.
