Гипофиз-зависимый гиперкортицизм у собак: механизм образования
Гиперадренокортицизм является распространенным заболеванием у собак и, вероятно, наиболее распространенной эндокринопатией у пациентов пожилого и старческого возраста. В большинстве случаев (90%) причиной его является повышенная секреция из гипофиза адренокортикотропного гормона АКТГ-кортикотропина ( гипофиз-зависимый гиперадренокортицизм, или болезнь Кушинга ), который вызывает двустороннюю адренальную гиперплазию и повышенное образование кортизола . Гистологически наиболее часто встречаются аденома или участки гиперплазии с клетками, вырабатывающими АКТГ внутри гипофиза (дистальной или промежуточной его части).
В дистальной части гипофиза секреция АКТГ регулируется механизмом обратной положительной связи посредством кортикотропин-высвобождающего гормона (CRH) и механизмом обратной отрицательной связи через посредство глюкокортикоидов . Около 70% случаев гипофиз-зависимого гиперадренокортицизма возникает в результате нарушений внутри дистальной части.
Выделение АКТГ из промежуточной части гипофиза регулируется в основном путем тонизирующего подавления с помощью допамина , хотя CRH- содержащие волокна наблюдались у собак в промежуточной части гипофиза. Около 30% случаев гипофиз-зависимого гиперадренокортицизма происходит из промежуточной части.
В результате нарушения образования или секреции CRH или проблем, связанных с CRH-рецепторной функцией или сигнальной трансдукцией, может возникнуть повышенная стимуляция гипоталамуса . У собак существует малая вероятность того, что CRH служит причиной развития гипофиз-зависимого гиперадренокортицизма. В других случаях вызываемая гипоталамусом повышенная стимуляция выделения АКТГ возникает из-за отсутствия нормального подавления системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники (НРА) . И, наконец, имеется явное указание на недостаток допамина в гипоталамусе , который играет важную роль в патогенезе гипофиззависимого гиперадренокортицизма у собак.
Хотя допамин у здоровых собак подавляет АКТГ-секрецию в основном из промежуточной части гипофиза, он также влияет на выделение АКТГ из дистальной части. У собак, которых лечили допамин-антагонистом - домперидоном , было повышенное выделение CRH- опосредованного АКТГ , и эта реакция лишь частично блокировалась, если собакам предварительно давали дексаметазон . В нескольких сообщениях отмечалось, что назначение допамин-антагонистов ( домперидона , галоперидола , метоклопрамида ) в острых и хронических случаях усиливает выделение про-опиомеланокортинных пептидов из дистальной части гипофиза у собак, крыс и людей. Производными про-опиомеланокортина являются многие пептидные гормоны , в том числе и АКТГ. Под влиянием допаминергической блокады (или дефицита допамина) увеличение секреции АКТГ из дистальной части может быть связано с нарастанием числа ранее не выделенных кортикотропов или повышенной реакцией на CRH. Важно отметить, что концентрация допамина значительно уменьшается до среднего значения у собак с гипофиз-зависимым гиперадренокортицизмом по сравнению с собаками из контрольной группы и собаками, которых лечили дексаметазоном.
Нейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МРТР) вызывает признаки и симптомы болезни Паркинсона у нескольких видов живых существ, в том числе у людей и собак. Путем окисления с помощью моноаминоксидазы В (MAO-B) МРТР превращается в активный метаболит метил-фенил-пиридин (МРР+) . МРР+ впоследствии вызывает разрушение нигростриатальных допаминергических нейронов , вызывая признаки, аналогичные тем, которые возникают при самопроизвольной болезни Паркинсона. Было установлено, что концентрации АКТГ и кортизола в плазме крови увеличиваются соответственно на 40% и 60% у собак, которых лечили только внутривенными инъекциями МРТР, что говорит о том, что отсутствие допаминергических нейронов может привести к активации оси гипоталамус- гипофиз-надпочечники.
