Роль костимуляции в отторжении опухоли
Особая важность взаимодействия CD28/B7 и CD28 костимулирующего сигнала в активации Т-клеток и отторжении опухоли подтверждена экспериментами in vivo. При отсутствии этого сигнала, доставленного соединением B7 и CD28, вызываемого Т-клеточным рецептором , узнавание МНС-комплекса приводит к Т-клеточной анергии (невосприимчивости) , препятствуя как выработке IL-2 , так и восприимчивости к IL-4 . Предположительно индукция Т-клеточной анергии является одним из механизмов, с помощью которого злокачественные клетки уклоняются от распознавания иммунной системой. Анергического состояния можно избежать либо путем костимуляции с В7, либо большими дозами IL-2, что приводит к постепенному восстановлению активного, восприимчивого состояния. Некоторые исследования на мышах показали, что В7-трансфектированные меланомы отторгались, в то время как В7-негативные опухоли прогрессировали. Экспрессия В7-трансфектированными клетками меланомы давала костимулирующий сигнал своему контррецептору CD28, вызывая экспрессию IL-2, рост Т-лимфоцитов и клональное расширение, что приводило к уничтожению опухолевых клеток. В7 и другие костимулирующие молекулы также требовались для участия NK в отторжении опухоли.
На мышах было проведено исследование влияния В7-трансфекции на онкогенность нескольких опухолевых клеточных линий. В7-трансфекция сравнительно иммуногенных опухолевых клеточных линий, таких как RMA, Е6В2, Р815, EL4 и К1735, препятствовала образованию опухолей и защищала от последующих проблем, связанных с дикими (не мутантного типа), нетрансфектированными опухолями. В настоящее время в стадии разработок находятся клинические испытания на людях чтобы установить, будет ли вакцинация В7-трансфектированных клеток меланомы, взятых у той же особи после облучения, стимулировать системный противоопухолевый иммунитет .
Также была изучена трансфекция опухолевых клеточных линий в сочетании с В7 и IL-2 генами. Экспрессия В7 и IL-2 генов в клеточную линию фибросаркомы CMS5 вызывает отторжение опухолей у мышей, в то время как экспрессия одного из этих генов ведет к быстрому образованию опухолей. Кроме того, экспрессия только одного В7 или IL-2 оказывает незначительное действие на онкогенность клеточной линии аденокарциномы со слабой иммуногенностью NC , в то время как комбинированная экспрессия В7 и IL-2 вызывает мощную противоопухолевую реакцию, в том числе отторжение укоренившихся опухолей. Усиление противоопухолевой реакции, наблюдаемое при комбинированной экспрессии В7 и IL-2, может быть следствием отмены анергии. Проведенные ранее исследования показали, что высокая степень экспрессии IL-2 может препятствовать началу анергии и повернуть вспять уже имеющуюся анергию. Выделение IL-2 опухолевыми клетками также помогает преодолеть нарушение трансдукции сигнала, часто наблюдаемое у Т-лимфоцитов, взятых у мышей, страдающих опухолями. Эти результаты подчеркивают важность исследований по оценке терапевтической значимости комбинированной экспрессии костимулирующих генов вместе с иммуномодуляторными цитокиновыми генами .
