Желчные кислоты: гепатотоксичность кислот
Одной из наиболее важных причин, заставляющих рассмотреть применение урсодеоксихолевой кислоты (UDCA) при лечении хронических заболеваний печени , является растущее осознание роли гидрофобных желчных кислот в качестве гепатотоксинов. Многочисленные исследования подтвердили, что желчные кислоты являются цитотоксичными для гепатоцитов. Поскольку большинство гепатобилиарных заболеваний сопровождается задержкой желчных кислот в печени и сыворотке крови, вполне разумно, что задержка гидрофобных желчных кислот способствует развитию поражения печени.
Механизмы, способствующие разрушению гепатоцитов гидрофобными желчными кислотами, не вполне ясны. Желчные кислоты представляют собой биологические детергенты, физиологической функцией которых является растворение желчных липидов и улучшение абсорбции жиров в кишечнике. Воздействие желчных кислот, которые обычно содержатся в желчных протоках и кишечнике (1-2 мМ), на гепатоциты приводит к быстрому лизису клеток вследствие солюбилизации клеточных мембран. При более низких концентрациях на микромолекулярном уровне, в каком они содержатся в сыворотке крови и тканях печени при холестатических нарушениях, гидрофобные желчные кислоты, тем не менее, разрушают клеточные мембраны. Все большее количество данных говорит о том, что главная цель гидрофобных желчных кислот заключается в разрушении митохондриальной мембраны.
У отдельных гепатоцитов воздействие гидрофобных желчных кислот нарушает митохондриальный транспорт электронов и способствует образованию цитотоксичных свободных кислородных радикалов . Вызываемое желчными кислотами митохондриальное поражение также приводит к истощению запасов целлюлярного аденозинтрифосфата . Были высказаны предположения о наличии нескольких механизмов гепатоцеллюлярной токсичности желчных кислот недетергентного характера. Желчные кислоты способствуют развитию воспаления . Они повышают образование свободных радикалов в нейтрофилах , дегранулируют мастоциты и стимулируют выработку лейкотриена в клеточной линии кишечника. Желчные кислоты также увеличивают содержание интрацеллюлярного кальция в гепатоцитах, что, в свою очередь, вызывает снижение жизнеспособности клеток.
