Ингибиторные субъединицы Cdk р15INK4b, p27KIP1a в TGF-b сигнальном пути
р15INK4b и p27KIP1a являются ключевыми компонентами передачи ингибиторных сигналов, индуцируемых связыванием TGF-b со своими рецепторами ( Рис. 2 ). В конце 90-х гг обнаружено, что активированные рецепторы TGF-b фосфорилируют специфические сигнальные эффекторы, белки Smad2 и Smad3 , вызывая их связывание с опухолевым супрессором Smad4 . Образующиеся комплексы транслоцируются из цитоплазмы в ядро , где они регулируют транскрипцию специфических генов, в частности ингибиторов Cdk . В результате активируются и p21WAF1/CIP1 , и р15INK4b [ Datto, ea 1997 , Grau, ea 1997 , Miyazaki, ea 1997 , Massague, ea 1995 ]. Последний вытесняет p27KIP1a из комплекса с Cdk4/6 и подавляет образование их комплексов с циклинами D, необходимых для продвижения по G1 ( рис. 1 ). Высвобожденный p27KIP1a, в свою очередь, связывает и ингибирует комплексы циклин Е - Сdk2, ответственные за начало S-фазы. Повышение экспрессии p21WAF1/CIP1 также ведет к подавлению активности комплексов циклин D - Cdk4,6 и циклин E - Cdk2. В результате клетка останавливается в G0/G1 и не входит в S-фазу ( рис. 3 ).
