Стимуляция клеток связыванием интегринов с внеклеточным матриксом
Помимо запуска механизмов негативного контроля пролиферации (блокирование входа в S-фазу и индукция апоптоза) в ответ на открепление клеток от матрикса существуют и независимые механизмы позитивной регуляции выживаемости и размножения клеток, инициируемые связыванием интегринов с белками внеклеточного матрикса и последующей активацией нерецепторной тирозинкиназы FAK (Focal Adhesion Kinase - ключевого участника передачи сигналов от интегриновых рецепторов , физически взаимодействующего с цитоплазматическим доменом b-субъединицы интегрина [ Ровенский ea 1998 , Kumar, ea 1998 ]).
Во-первых, связывание интегринов с матриксом и активация FAK необходимы для прохождения митогенного сигнала от рецепторов ростовых факторов ( EGF , PDGF ) до конечных МАР киназ - ERK1 , ERK1 . (В неприкрепленной клетке сигналы от этих ростовых факторов блокируются на промежуточной МАР киназе MEK1 , которая в силу каких-то неизвестных пока причин не фосфорилирует свои мишени - ERK1/2 [ Jarpe, ea 1998 ].)
Во-вторых, активируя Ras через адаптерный белок Shc , интегриновые рецепторы не только стимулируют митогенный сигнал, но и подавляют аноикис (апоптоз), по всей видимости, за счет активации сигнального пути Ras-PI3K-PKB/Akt [ Kumar, ea 1998 ] (cм. Онкогены и антионкогены в регуляции апоптоза ).
Если исходить из факта существования нескольких механизмов, определяющих зависимость жизнеспособности и/или размножения клеток от их связывания с матриксом, становится понятным, что для возникновения характерной для опухолевых клеток независимости от адгезионных взаимодействий необходимо, по-видимому, несколько событий, которые, с одной стороны, позволили бы преодолевать супрессорные эффекты р53 (мутации/делеции этого гена, гиперэкспрессия онкогена MDM2 и др.) и/или p27KIP1 (мутации/делеции; гиперэкспрессия онкогенов RAS и MYC, приводящая к деградации данного белка, и др.), а с другой, - обходить прерывание митогенного сигнала на уровне МЕК1 киназы (например, за счет активации белков Src или Myc, вызывающих активацию комплексов циклин E - Cdk2) и блокировать аноикис по сигнальному пути Ras-PI3K-PKB/Akt .
