Онкогенная активация рецепторных протеинкиназ
Онкогенная активация рецепторных протеинкиназ происхоит за счет мутаций, приводящих к конститутивной, не зависящей от воздействий факторов роста димеризации и активации каталитического домена. В литературе описано множество таких мутаций. Здесь есть делеции больших порций внеклеточного домена, точечные мутации в трансмембранном домене и мутации в цитоплазматических частях рецепторов.
Точечная мутация в трансмембранном домене рецептора ErbB2 и рецептора фактора CSF-1 приводит к конститутивной димеризации. Не только точечные мутации, но и транслокации хромосом, которые часто происходят в процессе развития опухолевой клетки, могут быть причиной конститутивной димеризации. Например, существует регулятор транскрипции Tel , член семейства транскрипционных факторов, которое называется Ets Этот Tel находится на хромосоме 12 человека. При хронической миеломоноцитной лейкемии происходит транслокация t(5;12). При этом Tel ген оказывается присоединенным к гену рецептора PDGF?. В результате синтезируется гибридный (химерный) белок, содержащий как часть Tel, так и часть рецептора PDGF. Такой химерный белок локализуется в мембране и димеризуется за счет особенностей белковой структуры Tel. Димеризация приводит к конститутивной активации рецептора. Оказывается, что Tel довольно часто играет подобную роль при слиянии генов, происходящем в результате хромосомных транслокаций при лейкемиях. Возможны и другие механизмы конститутивной димеризации.
