Генные наследственные болезни: возраст начала
Другой чертой клинической картины генных болезней, помимо многообразия проявлений, является варьирующий возраст начала наследственной болезни . Для этой группы в целом возраст начала практически не лимитирован: от ранних стадий эмбрионального развития (врожденные пороки развития) до пожилого возраста ( хорея Гентингтона , болезнь Альцгеймера ). Обобщенные данные о сроках клинической манифестации генных болезней представлены в табл. 4.1 . Как видно из табл. 4.1, 25% всех генных болезней развивается внутриутробно, т. е. является врожденной патологией. За первые 3 года жизни проявляется еще почти 50% генных болезней (в сумме с внутриутробным формированием 70% всех болезней).
Варьирующий возраст начала болезней отдельных нозологий отмечается для многих генных болезней. Например, хорея Гентингтона (аутосомно- доминантное заболевание) может начинаться в детском возрасте (описаны случаи начала заболевания в 6-летнем возрасте) и далее в любом возрасте, даже в 60-летнем (в среднем возраст начала - 38 лет). Выраженная клиническая картина аутосомно-доминантного заболевания - миотонической дистрофии - может быть сформирована уже внутриутробно (врожденная форма), либо в юношеском возрасте (ювенильная), либо у взрослых (классическая), либо возникает мягкая форма с поздним началом. Возраст начала заболевания варьирует и при рецессивных болезнях. Муковисцидоз у некоторых детей начинается в грудном возрасте, а у некоторых - после 3-7 лет. Биологическая основа варьирующего возраста начала в целом для группы генных болезней заключается в строго временных закономерностях #онтогенетической регуляции экспрессии генов#. Функционирование каждого гена в норме начинается и кончается в строго определенное в отношении онтогенеза время и в строго определенных клетках. Поэтому дефекты мутантного гена начинают проявляться только тогда, когда он должен начать функционировать, если бы он был нормальным аллелем. Причинами разного возраста начала одной и той же болезни могут быть индивидуальные характеристики генома больного. Действие других генов на проявление эффекта мутантного гена (взаимодействие генов) может менять время развития болезни. Какие-то комбинации генов будут способствовать более раннему проявлению действия патологических генов, какие-то - тормозить его. Небезразличны для времени проявления патологических генов и условия среды в онтогенезе индивида, особенно во внутриутробном периоде. Сказанное выше - это больше гипотетические предположения о возможных причинах варьирования возраста начала конкретной генной болезни. Вместе с тем молекулярно-биологические исследования позволяют уже конкретизировать биологические основы разного возраста клинических про- явлений отдельных форм генных болезней. Так, установлено, что сроки развития болезни при хорее Гентингтона могут быть связаны с импринтингом соответствующего гена у отца (унаследовавшие ген от отцов заболевают раньше), а при миотонической дистрофии - с числом тринуклеотидных повторов, определяемых в мейозе у женщин (чем больше повторов, тем раньше развивается болезнь и тем тяжелее она протекает).
