Болезнь Альцгеймера: введение

Деменции - прогрессирующая потеря памяти и интеллекта - актуальная проблема здравохранения и социальной сферы в развитых странах. Болезнь Альцгеймера (БА, MIM 104300), или деменция альцгеймеровского типа ( ДАТ ), - одна из наиболее распространенных патологий центральной нервной системы и психики. БА - наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание человека, которое как правило, поражает лиц, находящихся в преклонном, но деятельном возрасте, и на сегодняшний день ею страдают в мире примерно 10% людей старше 65 лет и более 45% тех, кому за 85 [Гаврилова ea 1997 ]. В развитых странах страдают этой болезнью около 2-5% лиц старше 60-65 лет и 11-20% лиц старше 70-80 лет. Заболеваемость растет параллельно с ростом продолжительности жизни - по мере старения популяций развитых стран [ Rocca ea 1991 ]. В США насчитывается 3-4 млн таких больных. По данным организации Международной Организации БА (Alzheimer's Disease International) за 2001 год, число больных деменцией в мире вырастет в ближайшие 25 лет c 18 до 34 млн. (http://www.alz.co.uk/global/whdstatement.html). По другим подсчетам, число больных в 2000 год оценивается как 25 млн., и прогноз на ближайшие десятилетия - 63 млн. к 2030 году и 114 млн. к 2050 году ( Wimo, 2003 ). Рост случаев заболевания прежде всего связывают с увеличением продолжительности жизни в развитых странах мира. Несмотря на то, что относительная пропорция пожилых людей с деменцией в развивающихся странах ниже, чем в развитых, на долю развивающихся стран приходится около 52% всех случаев деменции, что связано в первую очередь с высокой численностью населения в данных странах ( Wimo, 2003 ). Затраты на их лечение БА превышают 50 млн долларов в год. Стоимость лечения одного больного на поздней стадии болезни Альцгеймера составляет 47000 долларов в год. Заболевание психологически тяжело переносится родственниками больного и ухаживающим персоналом.

Нейродегенеративный процесс при БА длится 5-15 лет и неминуемо ведет к смерти больного, и до сих пор нет лекарственных препаратов, позволяющих предотвратить или излечить это заболевание. . Уже сейчас это главная причина смерти после сердечно-сосудистых и раковых заболеваний.

Исторически болезнь Альцгеймера (БА) связана с именем Алоиса Альцгеймера (Alois Alzheimer) - немецкого медика, впервые описавшего совокупность гистопатологических признаков заболевания в 1906-1907 годах. История болезни 51-летней пациентки Августы Д. (Auguste D.), наблюдавшейся с 51 года в течение 4,5 лет в госпитале для душевнобольных и больных эпилепсией во Франкфурте на Майне, и умершей в апреле 1906 года, послужила основой доклада на конференции психиаторов в Тюбингене 3 ноября 1906 года и последующих публикаций 1907 года [Alzheimer ea 1907 ]. Пациентка страдала прогрессирующей потерей памяти , речи , движения , узнавания , непредсказуемым поведением , галлюцинациями . Паталого-анатомический анализ мозга показал распростаненную атрофию коры , а также присутствие в кортексе характерных нейрональных бляшек (названных позже Альцгеймеровскими или сенильными ) и нарушение структур нейрофибрилл (образование внутриклеточных нейрофибриллярных клубков ). В 1910 году впервые появился термин "Болезнь Альцгеймера", который ввел Эмиль Крэпелин (Emil Kraepelin), директор королевской психиатрической клиники в Мюнхене, куда Альцгеймер перешел работать из Франкфурта ( Graeber, 1997 ; Maurer, 1997 ; Graeber, 1998 ; Graeber, 1999 ).

В настоящее время по ряду классификаций (МКБ-10, DSM-IV), различают раннюю (пресенильную) форму БА, с началом заболевания до 65 лет, составляющую до 10% всех случаев, и позднюю (сенильную) форму, с началом заболевания после 65 лет. Заболевание Августы Д. относилось к первому типу, поэтому часто пресенильную деменцию называют "истинной" или классической БА, а для случаев с поздним началом употребляют термин сенильная деменция альцгеймеровского типа (СДАТ). Кроме того, выделяют семейные и спорадические случаи БА.

Болезнь Альцгеймера имеет характерные клинические и патологоанатомические признаки. Клинически заболевание обычно характеризуется исподволь развивающимся снижением памяти с последующей медленно прогрессирующей (в течение нескольких лет) деменцией. Патологоанатомически заболевание отличается выраженной диффузной атрофией коры головного мозга и вторичным расширением желудочков. При микроскопическом исследовании в межклеточном веществе головного мозга находят так называемые амилоидные бляшки , содержащие бета-амилоидный белок . При серебрении в цитоплазме нейронов видны нейрофибриллярные включения. Бета-амилоидный белок накапливается и в стенке церебральных артерий . Клинические симптомы начинаются с незначительных нарушений памяти на недавние события и снижения когнитивных способностей. В течение нескольких последующих лет прогрессирующее ухудшение памяти, интеллекта и атрофия неокортекса приводят к полному распаду личности и фатальному исходу. Как правило, от различного рода осложнений, например, легочной пневмонии.

Как и при большинстве распространенных сложных заболеваний, при болезни Альцгеймера наблюдается весьма широкая клиническая гетерогенность симптомов. Эту болезнь следует также отличать от других, более редких деменций: лобнофронтальной, болезни Пика, болезни Хантингтона, а также цереброваскулярных деменций. Точный диагноз болезни Альцгеймера может быть установлен только на основе гистопатологического исследования постмортального материала.

Диагностическим критерием БА является совокупность признаков, а именно:

1) накопление так называемых амилоидных бляшек (конгломерата труднорастворимых клеточных белков), в частности, в кровеносных сосудах головного мозга;

2) внутриклеточные нейрофибриллярные клубки;

3) массовая гибель нейронов, особенно в участках гиппокампа и височных долях коры головного мозга, ответственных за хранение и механизмы активной обработки памяти.

Обнаружение генов ранних семейных форм БА позволило открыть новую область в исследовании молекулярно-генетических механизмов, лежащих в основе заболевания. Несмотря на значительное число исследований в данной области, патологические механизмы развития БА и, в частности, причины нейродегенеративного процесса, лежащие в основе заболевания, остаются до конца не выясненными. В этой связи, остается актуальным создание различных моделей заболевания in vivo и in vitro. Такие модели необходимы для изучения молекулярных основ заболевания, в частности, механизмов взаимодействия генов и регуляции экспрессии генов и белков, лежащие в основе патологии БА. Исследование генов БА важно также для понимания их роли в жизнедеятельности специализированных клеток (нейронов) и функций целого организма (пролиферации, дифференцировки, гисто- и органогенеза). Такие модельные системы чрезвычайно важны для тестирования и поиска лекарственных средств и препаратов, которые можно было бы использовать для терапии БА.

Исследование функций генов пресенилинов (PS) , мутации в которых ответственны за большую часть семейных случаев БА, является приоритетным направлением исследований, важным для понимания молекулярных процессов, приводящих к этому заболеванию. На сегодня известно около 150 мутаций в генах пресенилинов, вызывающих БА. Детальное изучение механизмов действия различных мутаций в генах PS и форм альтернативного сплайсинга генов PS в модельных системах позволит охарактеризовать особенности патогенеза, вызываемого мутантными формами белков PS.

Показано, что белки PS могут быть особыми аспартатными протеазами, участвующими во внутримембранном расщеплении рецепторных белков типа 1 . Одним из субстратов пресенилинов является белок предшественника амилоида APP . Изменение соотношения продуктов протеолиза APP в сторону труднорастворимого, фибриллогенного пептида Aбета42 , как предполагается, может быть основной причиной амилоидных отложений при БА, запускающих каскад молекулярных процессов, ведущих к гибели нейронов в специфических отделах мозга. Неизвестным остается, каковы тонкие механизмы расщепления APP белками пресенилинов, и как на эти механизмы влияют мутации в генах PS. Известно, что пресенилины функционируют в составе так называемого гамма-секретазного комплекса белков. Было установлено, что в состав гамма-секретазного комплекса, помимо пресенилинов, входят никастрин , APH-1 и PEN2 . Важно изучить взаимодействия пресенилинов с белками гамма-секретазного комплекса для выяснения возможных механизмов регуляции протеолитической активности.

Исследования БА показали, что риск заболевания выше у женщин , чем у мужчин. Риск повышен в любом возрасте и не связан с известными генетическими факторами или разницей в средней продолжительности жизни ( Lautenschlager, 1996 ).

Большую часть (50-80%) ранних семейных форм БА связывают с мутациями в генах PS1 , PS2 и APP . Для ранних и поздних (спорадических) форм БА наиболее общим фактором риска остается эпсилон4 аллель ApoE-гена .

Для разработки систем генетического прогнозирования развития заболевания, подходов профилактики и терапии, актуальным остается поиск новых генов БА, дальнейший анализ генов-кандидатов, а также, для известных генов БА, изучение метаболитических и сигнальных путей в которые они могут быть вовлечены, механизмов действия в норме и патологии.

Актуальной задачей является создание генных конструкций, несущих нормальные и мутантные формы пресенилинов и других компонентов гамма-секретазного комплекса для исследования экспрессии этих генов в клетках млекопитающих или беспозвоночных. Кроме того, важное направление исследований представляет поиск новых генов, имеющих структурное или функциональное сходство с пресенилинами. В этой связи, поиск и исследование отдаленных гомологов, внутримембранных аспартатных протеаз работающих по сходным механизмам, позволили бы выделить общие закономерности функционирования протеаз в норме и патологии.

Ссылки:

Все ссылки