Генные наследственные болезни: значение характера мутаций
К настоящему времени накопился огромный фактический материал по феноменологии клинического полиморфизма отдельных форм факторам, его определяющим. В первую очередь следует рассматривать значение характера мутации в конкретном локусе для проявления болезни или формирования фенотипа (мутантного). Первично возникшие и унаследованные от предыдущих покалений мутаций имеют достаточно сходное фенотипическое проявление, т. е. длительность унаследования мутации не отражается на клиническом полиморфизме генных болезней. Как подчеркивалось выше, десятки и даже сотни разных мутаций (и даже разных типов) в одном и том же локусе ведет к одной и той же болезни. В большинстве случаев характер мутации не определяет клиническую картину болезни. Определяет ее первичный эффект гена (нет продукта или мало продукта). Такие формы болезней, при которых мутации вызывают неполный блок выработки первичного продукта, уже известны. Расшифровка корреляций между генотипом и фенотипом стала возможной благодаря молекулярно-биологическим исследованиям структуры генов, мутаций и их первичных продуктов.
Мутации в одном и том же локусе, ответственные за синтез дистрофина, приводят к двум клиническим формам: миопатии Дюшенна (тяжелая) и миопатии Беккера (легкая). Установлено, что миопатия Дюшенна развивается при полной блокаде, а Беккера - при частичной блокаде синтеза РНК для дистрофина (при миопатии Беккера делеции гена по размеру меньше). Сплайсинговые мутации, как правило, не полностью блокируют образование матричной РНК, и поэтому соответствующие формы болезни бывают <мягкие> по клинической картине и течению. Четкая корреляция между генотипом (характером мутации) и фенотипом (клиническая картина болезни) отмечена пока лишь при одном виде мутаций - экспансии тринуклеотидных повторов в гене. Основные болезни этой группы и их мутационные характеристики представлены в табл. 4.2 ,
Следует отметить, что чем больше повторов в мутантном аллеле, тем тяжелее протекает болезнь. Особенно четко это проявляется при умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой и миотонической дистрофии. Поскольку экспансия повторов формируется в мейозе у одного из родителей (разных при различных болезнях), то это обусловливает явление антиципации - более тяжелое течение наследственной болезни в последующих поколениях. До открытия этого типа мутации (экспансии триплетов) и молекулярно- генетического прослеживания числа повторов в поколениях явление антиципации рассматривалось как артефакт наблюдений. Теперь стало ясно, что антиципация наблюдается и для нее уже обнаружена биологическая основа, но только для небольшой группы болезней.
