CYP1A2 и NAT2 сочетание: влияние на канцерогенез, индуцированный аминами
Генетическая вариабельность локуса NAT является не единственным вкладом в проблему канцерогенеза, индуцированного ариламинами. По крайней мере еще два, или более, путей метаболизма экзогенных химических веществ, вносят свой вклад. Эта точка зрения была тщательно рассмотрена в модели, предложенной Probst ea., 1992 , анализирующей взаимосвязь NAT и CYP1A2 локусов в метаболизме гетероциклических аминов пищевого происхождения . Эти амины, подобно экзогенным аминам промышленного происхождения, подвергаются окислению азота аминогруппы в N-гидроксильные компоненты с участием Р450 моноксигеназ , в первую очередь CYP1A2 ( Boobis ea., 1994 ). N-гидроксилы могут непосредственно взаимодействовать с ДНК или подвергаться дальнейщим изменениям - О-ацетилированию с участием ацетилтрансфераз . Продукты этого ацетилирования взаимодействуют с ДНК, индуцируя канцерогенез. Логично предположить , что различия по ацетилтрансферазам приведут к различиям в степени активации гетероциклических аминов, а следовательно, к разной степени подверженности к разрывам ДНК . Probst ea. 1992 осуществлял экспрессию этих ферментов в различных сочетаниях (вместе и отдельно) , измеряя для разных комбинаций степень разрушения ДНК в культуре клеток, подверженной воздействию пищевого канцерогена IQ . При независимой экспрессии ферментов в клетках наблюдался низкий уровень разрывов ДНК, в то время как определенные сочетания CYP1A2 и NAT2 невероятно повышали уровень повреждения ДНК, тем самым подтверждая вывод о том, что люди с определенным сочетанием типов этих ферментов являются наиболее подверженными воздействию канцерогенов пищевого происхождения. Дальнейшее развитие этой модели лишь подчеркивает важность взаимодействия различных локусов при рассмотрении роли полиморфизма.
