p53: активация: механизмы
Активация p53 преимущественно регулируется на посттрансляционном уровне. В ответ на стресс происходит стабилизация белка p53, что, по крайней мере частично, регулируется фосфорилированием p53 несколькими клеточными протеинкиназами [ Ко L.J. and Prives С., 1996 , Morgan S.E. and Kastan M.B., 1997 , Woo R.A. et al, 1998 ].
Индукция p53 в ответ на активацию доминантными онкогенами происходит по иному механизму, включающему взаимодействие p53 с рядом регуляторных белков. Накопленная информация о молекулярных механизмах активации p53 суммирована в нескольких обзорах [ Gottlieb T.M. and Oren M., 1996 ,\ Ко L.J. and Prives С., 1996 , Canman C.E. and Kastan M.B., 1996 ].
Стабилизация p53 ведет к его накоплению в ядре, где он связывается со специфическими последовательностями ДНК, модулируя транскрипцию (усиливает или ослабляет) ряда p53-регулируемых генов .
Активность этих генов объясняет, по крайней мере частично, клеточный ответ на стресс. Например, p53- зависимая индукция ингибитора циклинзависимых киназ p21/Waf-l [ El-Deiry W.S. et al, 1993 ] ведет к остановке в G1 . Другой p53- зависимый фактор - ядерный белок 14-3-3-сигма [ Hermeking H. et al, 1997 ] - играет роль в задержке клеточного цикла в G2 .
p53-Регулируемый ген bax принимает участие в активации p53-зависимого апоптоза [ Miyashita Т. and Reed J.C., 1995 ].
Однако механизмы p53-зависимых клеточных эффектов не ограничиваются эффектами p53 на транскрипцию. Мутанты p53, дефектные по транскрипционной активации, в некоторых клеточных системах способны индуцировать апоптоз, указывая на то, что p53 вовлечен и в другие, до сих пор неизученные механизмы клеточной регуляции [ Haupt Y. et al, 1997 ].
