Белок p53: активация в ответ на стрессы: введение
Нарушение механизмов подавления активности р53 т.е. стабилизация и активация р53 происходит в ответ на многочисленные стрессовые ситуации [ Gottlieb T.M. and Oren M., 1996 ], включая повреждения ДНК химическими и физическими агентами ( генотоксический стресс ) [ Maltzman W. and Czyzyk L., 1984 , Kastan M.B. et al, 1991 ], нарушение регуляции сборки/разборки микротрубочек [ Tishler R.B. et al, 1995 ], активацию онкогенов [ Serrano M. et al, 1997 ], гипоксию [ Graeber Т.О. et al, 1996 ], гипертермию [ Valenzuela M.T. et al, 1997 ] и др..
Кроме количественного накопления р53 происходят также глубокие качественные изменения белковой молекулы, сопровождающиеся ее переходом из латентного в функционально активное состояние. Эти изменения происходят за счет фосфорилирования, дефосфорилирования, ацетилирования и гликозилирования различных участков белковой молекулы, а также за счет образования ковалентных и нековалентных комплексов с другими белками. Многообразие участков модификации и факторов, взаимодействующих с р53, обеспечивает тонкую регуляцию его активности.
Активация р53 не является необратимой, поскольку имеются механизмы обратной связи, позволяющие вернуть р53 в менее активное или латентное состояние после преодоления дефектов и сбоев.
Стабилизация р53 достигается за счет ковалентной модификации N-концевой части р53 или связывания с регуляторами взаимодействия р53 и Mdm2 [ Prives, ea 1998 ].
Стрессорные воздействия также приводят к модификациям в С-концевой части молекулы р53 , сопровождающимся общим усилением функциональной активности.
Накопление р53 в ответ на стрессы происходит даже в при ингибировании синтеза РНК и белка , что говорит о его послетрансляционном характере [ Reich, ea 1983 , Caelles, ea 1994 ]. При этом происходит значительная стабилизация р53 [ Maltzman, ea 1984 ]. Однако свой вклад в суммарный эффект индукции р53 могут вносить и изменения на других уровнях, например за счет увеличения интенсивности трансляции мРНК [ Mosner, ea 1995 ].
Активация p53 приводит либо к остановке клеточного цикла в одной из его "сверочных точек", либо к индукции апоптоза . Выбор между этими возможностями зависит от типа клеток и характера стресс-сигнала. Например, если тимоциты в результате повреждения ДНК гибнут от быстрого апоптоза [ Clarke A.R. et al, 1993 , Lowe S.W. et al, 1993 ], то фибробласты оказываются необратимо "арестованными".
Примером, когда характер стресса определяет вид p53- зависимого ответа, является линия лимфоидных клеток человека Baf-3 . В присутствии интерлейкина-3 гамма-облучение Baf-3 приводит к блокированию клеточного цикла, в отсутствие цитокина это же воздействие вызывает апоптоз [ Canman C.E. et al, 1995 , Gottlieb E. and Oren M., 1998 ].
далее см. p53: активация: механизмы
