p53: спонтанный канцерогенез
Токсичность экспрессии p53 для многих опухолевых клеток, функциональная инактивация p53, происходящая в большинстве опухолей, свидетельствуют о его противоопухолевой активности . Прямой иллюстрацией активности p53 как опухолевого супрессора является фенотип мышей с генетически инактивированным p53 (нокаутом p53). Инактивация p53 сопряжена с резким увеличением частоты спонтанных опухолей у гомозиготных и даже гетерозиготных по "нокаутному аллелю" животных. Гомозиготные "нокауты" погибают в течение первых 6 месяцев преимущественно от лимфом . У гетерозиготных животных возникают разные типы опухолей, среди которых наиболее часты саркомы и лимфомы [ Donehower L.A. et al, 1992 , Jacks Т. et al, 1994 ].
Высокая частота опухолей у p53-дефицитных животных объясняется, по-видимому, тем, что у них в результате отсутствия p53 нарушен механизм, препятствующий накоплению спонтанно мутирующих клеток, вероятно, путем необратимой остановки клеточного цикла или индукции апоптоза .
Накопление таких клеток создает клеточную популяцию с высоким риском спонтанной трансформации. В самом деле, соматические клетки p53-нокаутных мышей характеризуются исключительно высокой частотой хромосомных аберраций [ Lee J.M. et al, 1994 ].
Зависимость клеточного контроля геномной стабильности от p53 была впервые экспериментально продемонстрирована в опытах по индукции генной амплификации супрессорами p53 [ Livingstone L.R. et al, 1992 , Yin Y. et al, 1992 ].
Противоопухолевая активность p53 проявляется и в его реакции на активацию доминантных онкогенов . Например, экспрессия в фибробластах активированного ras , myc , Е1А приводит к индукции p53 и необратимой остановке клеточной пролиферации, напоминающей преждевременное старение [ Serrano M. et al, 1997 , Lin A.W. et al, 1998 ]. Активация p53 при этом требует экспрессии опухолевого супрессора p19ARF [ De Stanchina E. et al, 1998 ].
