PI3K: регуляция апоптоза: введение
Среди клеточных белков, также являющихся мишенями для PI3K, особое место занимают соединения, участвующие в ответе клеток на стрессорные воздействия . Более того, если участие PI3K в регуляции деления клеток носит скорее вторичный характер, то в регуляции выживаемости и устойчивости клеток к стрессорным воздействиям этому ферменту принадлежит ведущая роль.
К такому выводу исследователи пришли во многом благодаря открытию и изучению РI3К/РKВ-зависимого сигнального пути [ Franke T.F. et al, 1997 , Klippel A. et al, 1997 , Kauffmann-Zeh A. et al, 1997 , Khwaja A. et al, 1997 , Kulik G. et al, 1997 , Gerber H. et al, 1998 ]. Как известно, митогенная активность ростовых факторов и цитокинов не всегда коррелирует с их способностью предотвращать клеточную гибель. Классическими примерами соединений с антиапоптическим действием являются тромбоцитарный и инсулиноподобный факторы роста . В то же время фактор роста фибробластов или эпидермальный ростовой фактор , несмотря на их высокую митогенную активность, практически не влияют на выживаемость клеток [ Fairbairn L. et al, 1993 , Raff M. et al, 1993 , Harrington E. et al, 1994 ].
Частичное объяснение этим фактам было найдено при сравнительном исследовании сигнальных путей, активируемых ростовыми факторами в клетках-мишенях. Оказалось, что стимуляция традиционного RAS/RAF/ERK-пути , как правило, не сопровождается существенным антиапоптическим эффектом [ Burgering В. and Coffer P., 1995 , Kennedy S. et al, 1977 ].
Способность предотвращать апоптоз была обнаружена у серин-треониновой протеинкиназы В ( РКВ ), активируемой некоторыми из ростовых факторов [ Harrington E. et al, 1994 , Burgering В. and Coffer P., 1995 ]. При исследовании путей активации РKВ установлено, что в роли медиатора, передающего сигнал на РKВ, выступает PI3K [ Kauffmann-Zeh A. et al, 1997 , Khwaja A. et al, 1997 , Kulik G. et al, 1997 , Burgering В. and Coffer P., 1995 , Franke Т. et al, 1995 ].
В настоящее время PI3K рассматривается в качестве одного из основных внутриклеточных факторов, ответственных за передачу антиапоптического сигнала и контролирующих выживаемость клеток. Так, гиперэкспрессия PI3K в клетках сопровождается выраженным антиапоптическим эффектом и приводит к существенному увеличению выживаемости клеток при облучении [ Kauffmann-Zeh A. et al, 1997 , Khwaja A. et al, 1997 , Kulik G. et al, 1997 , Kennedy S. et al, 1977 , Krasilnikov M. et al, 1999 ]. Обратный эффект - стимуляция апоптоза и снижение выживаемости клеток - наблюдается при действии специфических ингибиторов PI3K [ Scheid M.P. et al, 1995 , Minshall С. et al, 1996 , Kennedy S. et al, 1977 , Krasilnikov M. et al, 1999 ].
