PI3K: регуляция деления клеток
Исследования показали, что участие PI3K в регуляции деления клеток реализуется как минимум по двум возможным направлениям: через продукцию фосфоинозитидов (липидкиназная активность PI3K) и через непосредственное взаимодействие PI3K с некоторыми сигнальными клеточными белками, при котором основное значение может иметь протеинкиназная активность PI3K [ Carpenter C.L. et al, 1993 , Dhang R. et al, 1994 , Carpenter C.L. et al, 1990 , Whitman M. et al, 1988 , Auger K. et al, 1989 ].
Традиционные представления о роли фосфоинозитидов в регуляции клеточного деления основаны на использовании этих соединений в качестве субстрата фосфолипазой С - ферментом, активируемым рецепторными тирозинкиназами при стимуляции деления клеток. Накопление в клетках продуктов гидролиза фосфоинозитидов ( диацилглицерина и инозитфосфатов ) под действием фосфолипазы С приводит к активации протеинкиназы С , стимулируя тем самым один из важнейших сигнальных путей клетки [ Orr W. and Newton J., 1994 , Cazaubon F. et al, 1994 , Hug H. and Sarre T., 1993 , Копнин Б.П., 2000 ].
Однако в дальнейшем было установлено, что фосфоинозитиды могут иметь и самостоятельное значение в передаче митогенного сигнала, обладая способностью непосредственно взаимодействовать с отдельными сигнальными белками. В первую очередь следует отметить протеинкиназу С ( РКС ). Оказалось, что активация РКС может происходить не только при связывании диацилглицерина, образующегося при гидролизе фосфолипидов, но и в результате взаимодействия с липидными продуктами PI3K [ Carpenter L. and Cantley L., 1996 ].
Значительный прогресс в изучении механизмов регуляции РКС был достигнут после открытия нового семейства серин- треониновых протеинкиназ - PDK ( phosphoinositide-dependent kinases ) [ Alessi D. et al, 1997 , Alessi D. et al, 1998 ]. Ферменты группы PDK активируются липидными продуктами PI3K - 3OН- фосфоинозитидами (откуда и произошло название этого семейства) и ответственны за фосфорилирование и активацию ряда сигнальных протеинкиназ, в том числе РKВ и РKС [ Alessi D. et al, 1997 , Alessi D. et al, 1998 , Le Good J. et al, 1998 ].
Таким образом, можно выделить два этапа РВК-зависимой активации протеинкиназы С : взаимодействие РКС с диацилглицерином - продуктом гидролиза фосфоинозитидов, и фосфорилирование протеинкиназы С ферментами семейства PDK ( рис. 2 ). Кроме того, следует отметить и результаты, полученные при изучении связывания фосфоинозитидов с SH2 -coдержащими белками.
Было показано, что один из продуктов PI3K - PtdIns(3,4,5)РЗ - взаимодействует с SН2-доменами белков, конкурируя с фосфотирозиновыми пептидами [ Rameh L. et al, 1995 ]. Нельзя исключить, что подобный эффект может лежать в основе дополнительного пути активации SH2-coдержащих сигнальных белков, независимого от рецепторных тирозинкиназ .
