PI3K: регуляция сигнальных путей в клетке
В 1989 г. было обнаружено, что наряду с "классическими" производными PI ( PI4P , PI4,5P2 ) в клеточной мембране присутствуют фосфатидилинозитолы с фосфорилированной 3'ОН-группой спирта ( PI3P , PI3,4P2 , PI,4,5P3).
PI3P был обнаружен в мембранах покоящихся клеток ( Auger K.R. ea, 1989 ), в то время как PI3,4P2 и PI,4,5P3 появлялись только после стимуляции PDGF .
PI3P-производные не являются субстратами PLC-гамма, также активирующейся PDGF-R .
Была предложена модель, согласно которой они представляют собой вторичные мессенджеры неизвестного ранее сигнального пути, отличного от PI-пути и не ведущего к активации PKC. Он получил название по главному ферменту пути - фосфатидилинозитол-3-киназного ( PI3K-пути ).
Это Ras-независимый путь передачи сигнала , связанный с фосфатидилинозит-3-киназой.
Фосфатидилинозит-3-киназа ( PI-3-K ) осуществляет фосфорилирование фосфатидилинозита ( PI ), фосфатидилинозит-4-монофосфата ( PI-4-P ) и фосфатидилинозит-4,5-дифосфата ( PI-4,5-P2 ) до PI-3-P , PI3,4P2 и PI- 3,4,5-P3 . Отмечалось, что продукты данной реакции ( фосфатидилинозиты , фосфорилированные по третьему гидроксилу инозита) не являются субстратами для РLС [ Weng Z. ea, 1994 , Sjolander A. ea, 1991 ].
В экспериментах с использованием специфических ингибиторов PI3K и/или при трансфекции клеток различными вариантами гена PI3K было установлено, что PI3K принимает участие в регуляции как минимум двух важнейших функций клеток: клеточного деления (являясь необходимым компонентом сигнального пути, инициируемого ростовыми факторами) и апоптоза (препятствуя его развитию в клетках) [ Cantley L.C. et al, 1991 , Yao R. and Cooper G.M., 1995 , Scheid M.P. et al, 1995 , Minshall С. et al, 1996 ].
Среди других важнейших функций PI3K, прямо или косвенно связанных с передачей митогенного сигнала , следует выделить участие в рецепторной down-регуляции ( эндоцитозе и деградации активированных рецепторов ростовых факторов) и регуляции синтеза лизосомальных ферментов [ Joly M. et al, 1994 , Brown W. et al, 1995 ], а также участие PI3K в реорганизации актинового цитоскелета в процессе опухолевой трансформации и/или митогенной стимуляции клеток [ Rodrigues-Vicciana P. et al, 1997 ].
В целом PI3K рассматривается сегодня как один из важнейших регуляторных белков, находящийся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующий ключевые функции клетки.
Активация PI3K в опухолевых клетках после облучения или стресса [ Kapeller R. and Cantley L.C., 1994 , Carpenter C.L. et al, 1990 ] наряду с антиапоптическим эффектом PI3K свидетельствует о важной роли, которую играет этот фермент в регуляции устойчивости опухолевых клеток к действию повреждающих агентов и чувствительности злокачественных опухолей к химио- и радиотерапии.
