PI3K: роль в трансформации клеток
Первоначальный интерес исследователей к PI3K был во многом обусловлен участием этого фермента в процессе злокачественной трансформации клеток.
Некоторые из вирусных онкобелков, в частности src , abl , Т-антиген , образуют комплексы с PI3K и для реализации их трансформирующего потенциала требуется обязательное присутствие PI3K в клетке. Как показали эксперименты с мутантными формами таких белков, потеря способности к комплексообразованию с PI3K влечет за собой резкое снижение трансформирующей активности онкобелков [ Fukui Y. and Hanafusa H., 1989 , Whitman M. et al, 1985 , Courtneidge S. and Heber A., 1987 , Varticovski L. et al, 1991 , Freund R. et al, 1992 ].
Результатом образования комплексов онкобелков с PI3K являются активация PI3K и увеличение уровня PtdIns(3,4)P2 и PtdIns(3,4,5)РЗ , причем уменьшение концентрации внутриклеточных фосфоинозитидов приводит к снижению эффективности трансформации [ Cantley L.C. et al, 1991 , Varticovski L. et al, 1991 , Fukui Y. et al, 1991 ].
Вопрос о самостоятельной онкогенной активности PI3K долгое время оставался открытым, пока в 1997 г. вирусный аналог каталитической субъединицы р110 PI3K не был обнаружен в составе генома ASV 16 ( avian sarcoma virus 16 ) [ Chang H.W. et al, 1997 ].
Исследования трансформирующего потенциала гена, кодирующего каталитическую субъединицу р110 и названного р3к , показали, что как вирусный, так и клеточный варианты этого гена вызывают морфологическую трансформацию эмбриональных фибробластов цыплят in vitro [ Chang H.W. et al, 1997 ].
Которые из компонентов РI3К-индуцируемой сигнальной цепи принимают непосредственное участие в злокачественной трансформации клеток? Не вызывает сомнения участие в опухолевой трансформации липидных продуктов PI3K и активируемых ими протеинкиназ, в частности, протеинкиназы В ( РКВ ), кодируемой протоонкогеном Akt .
Установлено, что трансформация клеток геном рЗк сопровождается резким повышением активности РКВ и скорости фосфорилирования эндогенных субстратов [ Chang H.W. et al, 1997 ]. Большое значение в процессе Р13К-зависимой трансформации отводится стимуляции RAS/RAF/ERK-киназного каскада и увеличению активности транскрипционного фактора АР-1 [ Huang C. et al, 1997 ].
Вероятно, в основе трансформирующего действия PI3K лежат комплексные изменения клеточных сигнальных путей: возникновение постоянно генерируемого РI3K-зависимого митогенного сигнала, активация некоторых протоонкогенов ( src , ras , гас и др.) и стимуляция РKВ-пути, приводящая к частичному блоку апоптоза и увеличению выживаемости клеток ( рис. 2 ).
