PI3K: роль в сигнальных путях клетки
Способность непосредственно связываться с некоторыми клеточными белками, как и обнаруженная у PI3K, наряду с липидкиназной, протеинкиназная активность, открыла новые возможности для изучения роли этого фермента в сигнальных путях клетки.
Гетеродимер р85/р110 образует in vivo комплексы с довольно широким спектром клеточных молекул, включая тирозинкиназы , Grb2 , p21-ras , гас , Cdc42 , тубулин и др. [ Rodriguez-Viciana P. et al, 1994 , Rodriguez-Viciana P. et al, 1996 , Zheng Y. et al, 1994 , Tolias К. et al, 1995 , Wennstorm S. et al, 1994 , Nobes C. et al, 1995 , Hawkins P. et al, 1995 ].
Принципиальное значение для понимания роли PI3K в регуляции RAS/RAF/ERK-сигнального пути имеет образование комплекса между каталитической субъединицей PI3K и p21-ras ( рис. 2 ). PI3K связывается только с GTP-формой ras и результатом подобного взаимодействия является активация PI3K , наблюдаемая как in vitro, так и in vivo [ Rodriguez-Viciana P. et al, 1994 , Rodriguez-Viciana P. et al, 1996 ].
Подобный же эффект активации PI3K наблюдается и при связывании гетеродимера р85/р110 с другими G-белками, в частности гас и Cdc42 [ Zheng Y. et al, 1994 , Tolias К. et al, 1995 , Wennstorm S. et al, 1994 , Nobes C. et al, 1995 , Hawkins P. et al, 1995 ].
В то же время образование комплекса между PI3K и p21-ras сопровождается увеличением количества активированной (GTP- связанной) формы ras [ Hu Р. et al, 1992 ].
Более того, оказалось, что присутствие PI3K необходимо как для стимуляции RAS/RAF/ERK-пути , так и для ras-индуцированной трансформации клеток , причем в некоторых случаях подавление активности PI3K может приводить к полному блоку трансформации [ Rodrigues-Vicciana P. et al, 1997 ].
Следует заметить, что взаимная регуляция между PI3K и p21-ras носит довольно сложный характер и выходит за рамки линейной схемы передачи митогенного сигнала.
Предполагается, что PI3K вызывает активацию p21-ras (возможно, через мобилизацию в клеточную мембрану SOS-белков ) и одновременно происходит активация самой PI3K за счет образования комплекса с GTP-формой ras и/или других G-белков [ Carpenter L. and Cantley L., 1996 ].
Однако значение PI3K в RAS/RAF/ERK-сигнальном пути отнюдь не ограничивается влиянием на p21-ras. В 90-х гг была продемонстрирована важная роль серин-треониновой протеинкиназной активности PI3K в регуляции клеточных МАР-киназ . В экспериментах с различными классами PI3K , различающимися по активности липид- и протеинкиназного компонентов, установлено, что в активации клеточных МАР-киназ принимает участие протеинкиназный компонент PI3K [ Bondeva Т. et al, 1998 ]. В то же время уровень синтеза фосфоинозитидов - липидных продуктов PI3K - не оказывает существенного влияния на активность МАР-киназ [ Bondeva Т. et al, 1998 ].
См. PI3Kg (PI3K гамма): активация комплексом бета-гамма субъединиц G
