PI3K: активация
Два основных процесса лежат в основе активации PI3K: образование гетеродимера р85/р110 и взаимодействие гетеродимера с белками-активаторами.
Связывание каталитической и регуляторной субъединиц происходит через iSН2-домен . Само по себе образование гетеродимера р85/р110 не сопровождается заметной активацией фермента. Более того, в ряде работ отмечается снижение активности каталитической субъединицы при образовании комплекса р85/р110 in vitro [ Yu J. et al, 1998 ].
Для последующей активации гетеродимера требуется дополнительное взаимодействие со специфическими белками- активаторами [ Backer J. et al, 1992 , Carpenter C. et al, 1993 Rordorf-Nikolic Т. et al, 1995 ].
Ведущее место среди них занимают белки, содержащие фосфорилированные по тирозину последовательности, в частности представители рецепторных тирозинкиназ (рецепторы тромбоцитарного , эпидермального , инсулиноподобного факторов роста), а также некоторые нерецепторные тирозинкиназы ( р60-src ) [ Ruderman N. et al, 1990 , Fukui Y. and Hanafusa H., 1989 , Kapeller R. and Cantley L.C., 1994 ].
Связывание белков-активаторов через фосфотирозиновые участки с SН2-доменами регуляторной субъединицы вызывает конформационные изменения гетеродимера и приводит в итоге к активации фермента ( рис. 1 ) [ Yu J. et al, 1998 ]. Однако этим не исчерпываются пути активации PI3K.
Дополнительная активация гетеродимера может происходить при непосредственном взаимодействии некоторых клеточных белков с каталитической субъединицей . Классическим примером такой активации является образование комплекса между p21-ras и р110 с последующей активацией PI3K [ Kodaki Т. et al, 1994 , Rodriguez-Viciana P. et al, 1994 , Rodriguez-Viciana P. et al, 1996 ].
Вероятно, именно множественность путей активации PI3K наряду с полисубстратностью и двойной (липидкиназной и протеинкиназной) активностью фермента и определили ту ключевую роль, которую играет PI3K в регуляции роста и выживаемости клеток.
