RU486: механизм действия на молекулярном уровне
При изучении особенностей взаимодействия RU486 с рецептором прогестерона некоторые авторы ( Renoir et al., 1989 ) пришли к выводу, что в основе антагонистического действия RU486 лежит нарушение трансформации рецептора.
Однако другие исследователи обнаружили, что RU486, напротив, сам по себе способен индуцировать трансформацию рецептора прогестерона. Более того, они обнаружили, что комплекс RU486 с рецептором связывается с прогестерон- чувствительными участками ДНК, но при этом не активирует транскрипцию и блокирует действие на нее прогестерона ( Bagchi et al., 1992 , Guiochon-Mantel et al., 1988 ).
По всей видимости, этот эффект объясняется тем, что комплекс RU486 с рецептором отличается по конформации от комплекса рецептора с прогестероном, поскольку показано, что первый существует в форме 6S, а второй - в форме 4S ( El-Ashry et al., 1989 ).
Изменение конформации комплекса может нарушать взаимодействие в ядре между рецептором и факторами транскрипции преинициационного комплекса и таким образом препятствовать активации транскрипции.
В эту модель механизма действия RU486 не укладывались данные о некоторых его агонистических эффектах ( Bardon et al., 1985 , Horwitz, 1985 , Robel et al., 1985 , Read et al., 1988 , El-Ashry et al., 1989 ), и лишь работы 90-х гг позволили отчасти объяснить это противоречие.
Эти исследования показали, что в ряде случаев U486 способен индуцировать транскрипцию ( Meyer et al., 1990 , Klein-Hitpass et al., 1991 ).
Было обнаружено, что рецептор прогестерона содержит два автономно функционирующих участка, ответственных за активацию транскрипции - один участок не зависит от присутствия гормона, а второй зависит. В комплексе RU486 с рецептором второй участок не функционирует ( Meyer et al., 1990 ), но активность первого участка сохраняется и может обусловить агонистическое поведение RU486 ( Meyer et al., 1990 , Baulieu, 1991 ).
