Простагландины: регуляция образования в эндометрии
Образование простагландинов в эндометрии находится под контролем эстрогенов и прогестерона .
В условиях in vitro обнаружено угнетающее действие прогестерона на образование простагландинов ( Albel, Baird, 1980 ; Kelly, Smith, and Baird, 1984 ; Schatz et al., 1985 ; Wilson et al., 1986 ; Elderling et al., 1990 ).
Механизм ингибирующего действия прогестерона на синтез простагландинов до конца не изучен. По-видимому, важную роль в этом процессе играет угнетение активности фосфолипазы А2 и фосфолипазы С ( Bonney, 1987 , Bonney and Franks, 1988 ), обеспечивающих высвобождение из фосфолипидов арахидоновой кислоты , доступность которой считается лимитирующим фактором в биосинтезе простагландинов.
Есть также данные о том, что под действием прогестерона снижается активность простагландин-синтетазы ( Smith and Kelly, 1988b ) и повышается активность 15-гидрокси-простагландин-дегидрогеназы ( Casey et al., 1980 ; Smith, 1981 ), превращающей простагландин в неактивные метаболиты.
Эстрадиол , напротив, стимулирует секрецию простагландина F2альфа и простагландина Е2 в эндометрии ( Abel, Baird, 1980 ; Schatz et al., 1985 ; Smith, Kelly, 1987a ).
Одним из основных механизмов увеличения образования простагландинов под влиянием эстрогенов может быть стимуляция фосфолипазы А2 , ( Bonney et al., 1987 ), активность которой в эндометрии значительно повышается во время пролиферативной фазы цикла параллельно с увеличением секреции эстрадиола ( Boney, 1985 ). Кроме того, в опытах in vitro показано, что эстрадиол повышает активность простагландин-синтетазы в эндометрии человека ( Schatz et al., 1987 ) и индуцирует ее синтез в культуре клеток гладких мышц аорты крысы ( Chang et al., 1983 ).
Совместное действие прогестерона и эстрадиола в ходе менструального цикла обусловливает сложную картину зависимости синтеза простагландинов от меняющихся концентраций обоих гормонов и их соотношения. Обнаружено, что эстрадиол стимулирует секрецию простагландина F2альфа и простагландина Е2 в эндометрии, извлеченном в пролиферативную фазу цикла ( Abel, Baird, 1980 ; Schatz et al., 1985 ).
При введении женщинам, находящимся в предклиматическом периоде эстрадиола вместе с прогестероном содержание простагландинов в эндометрии повышается сильнее, чем при введении одного эстрадиола ( Smith, Abel, and Baird, 1984 ).
Эти данные позволяют предположить, что прогестерон увеличивает чувствительность эндометрия к стимулирующему действию эстрадиола на синтез простагландинов. Действительно, было обнаружено, что предварительное введение овариэктомированным крысам прогестерона усиливает стимулирующее действие эстрадиола на секрецию в матке простагландинов ( Castracane, Jordan, 1975 ). Механизм повышения чувствительности ткани к эстрогенам под действием прогестерона пока неясен, но показано, что в эндометрии овариэктомированных крыс прогестерон усиливает стимулирующий эффект эстрадиола на активность фосфолипазы А2 in vivo ( Dey et al., 1982 ).Более того, в эндометрии человека in vitro эстрадиол стимулировал активность фосфолипазы А2 только после предварительной обработки прогестероном ( Bonny et al., 1987 ).
Таким образом, сам по себе прогестерон угнетает синтез простагландина, однако повышает чувствительность эндометрия к действию эстрадиола. Падение уровня прогестерона при лютеолизе, вероятно, уменьшает его тормозящий эффект на активность фосфолипазы и простагландин- синтетазы и приводит к стимуляции секреции простагландинов перед началом менструации.
В децидуальной ткани уровень простагландинов намного ниже, чем в эндометрии вне беременности (Smith, Kelly, 1988a , Smith, Kelly, 1988b ), и этот факт имеет, очевидно, важное значение. Каким образом поддерживается низкий уровень простагландинов в децидуальной ткани, пока неясно, но, по всей видимости, существует несколько механизмов, и прежде всего за счет синтеза определенных белков в самой децидуальной ткани (под контролем прогестерона) или в тканях плода. В частности, обнаружено, что в эндометрии коров в период ранней беременности секретируются белки, подавляющие синтез простагландинов.
Показано также, что в децидуальной ткани человека образуется кислый белок с молекулярным весом 60 кД ., который ингибирует образование простагландинов ( Ishihara et al., 1987 ; romero et al., 1987 ) на уровне циклооксигеназы ( Ishihara et al., 1990 ), и есть основания предполагать, что прогестерон индуцирует синтез этого белка ( Casey, McDonald, 1990 ). Кроме того, в амниотической жидкости и в децидуальной ткани человека обнаружены ингибиторы и стимуляторы биосинтеза простагландинов белковой природы, образование которых, по-видимому, осуществляется или регулируется плодом ( Lundin-Schiller, Mitchell, 1990 ).
У овец плод секретирует белки, угнетающие синтез простагландинов ( Vallet, Bazer, 1989 ; Helmer et al., 1989 ). Эти белки сходны с интерфероном , который подавляет освобождение простагландинов в эндометрии овец ( alamonsen, 1988 ), хотя слабо действует на синтез простагландинов в эндометрии человека ( Mitchell, Smith, 1991 ). Зависимость синтеза этих белков от прогестерона пока не исследована.
В децидуальной ткани, полученной при родах , обнаруживается сильное повышение уровней простагландин F2альфа и простагландин Е2 , и в 30 раз увеличивается количество клеток, синтезирующих циклооксигеназу ( Casey, McDonald, 1982 ), однако механизм увеличения синтеза простагландинов при родах остается неясным.
В последнее время, в связи с этим все больше внимания уделяется цитокинам и прежде всего интерлейкину 1 . Показано, что интерлейкин 1 образуется в децидуальной ткани ( Casey et al., 1988 ). До наступления родов он практически не обнаруживается в амниотической жидкости, но во время родов его концентрация повышается ( Cox et al., 1988 ).
Образование в децидуальной ткани цитокинов может быть также одной из причин повышения синтеза простагландинов при преждевременных родах. При этом одним из стимулов образования цитокинов может быть внутриутробная инфекция , поскольку показано присутствие цитокинов при преждевременных родах, стимулированных инфекцией ( Cox et al., 1988 ). Индуцировать образование цитокинов в этом случае могут липополисахариды бактериальных стенок , которые обнаруживают в полости матки в 50% случаев преждевременных родов ( Romero et al., 1988 ).
Результаты многочисленных исследований убедительно свидетельствуют о ключевой роли простагландинов в функциональной активности матки в процессе родов и аборта. В связи с этим содержание простагландинов в децидуальной ткани может рассматриваться как одна из важных характеристик ее активности, представляющих определенный интерес для дальнейшего изучения развития процессов, приводящих к прерыванию беременности.
