ФНО локус: ассоциация с заболеваниями
За время, прошедшее после клонирования генов ФНО/ЛТ, была изучена ассоциация сцепленных с ними полиморфных маркеров с рассеянным склерозом [ Boiko ea 1995 , Гусев ea 1997 ], ревматоидным артритом [ Dawkins ea 1989 , Hajeer ea 1109 , Brinkman ea 1997 , Vinasco ea 1997 , Epplen ea 1997 , Fugger ea 1989 , Vandevyver ea 1994 , Campbell ea 1994 , Wilson ea 1995 , Gomolka ea 1995 , Brinkman ea 1996 , Field ea 1997 ], первичным иммунодефицитом [ Schroeder ea 1998 ], системной красной волчанкой [ Goldstein ea 1993 , Lu ea 1997 , Khoo ea 1997 , D'Alfonso ea 1996 , Rudwaleit ea 1996 , Fugger ea 1989 , Campbell ea 1994 , Jacob ea 1990 , Wilson ea 1994 , Sullivan ea 1997 , Lee ea 1997 , Chen ea 1997 , Fujimura ea 1998 ], инсулин-независимым диабетом [ Hawrami ea 1996 , Day ea 1998 , Braun ea 1998 ], лимфомой NHL [ Warzocha ea 1998 ], формой протекания инфекции ВИЧ [ Khoo ea 1997 , Brinkman ea 1997 , Knuchel ea 1998 ], прогнозом исхода сепсис а [ Nadel ea 1996 ], осложненями малярии и прогнозом менингококковой инфекции [ McGuire ea 1994 , Brinkman ea 1995 , Wilson ea 1997 , Kroeger ea 1997 ].
Хотя большинство описанных маркеров относятся к категории нейтральных, предпринимаются попытки объяснения молекулярных механизмов генетических различий восприимчивости к болезням. Первыми привлекли внимание исследователей аллели G/A (-308 пн от старта транскрипции гена ФНО). Транзиторные трансфекции конструкций, содержащих ген-репортер под контролем пред-промоторной области гена ФНО, различающихся по аллелю - 308, не дали различий в уровне транскрипции при трансфекциях в линию культивируемых макрофагов, активированных липополисахаридом и в линии Т и В клеток [ Brinkman ea 1995 ]. Также не были выявлены различия в уровне мРНК в клетках периферической крови доноров, различающихся по аллелям -308 [ Brinkman ea 1996 ]. Лишь в конце 90-х гг удалось продемонстрировать небольшoе, но статистически значимое различие между аллелями в способности активировать транскрипцию, картировать участок гиперчувствительности к ДНКазе I в положении -308 и установить различия в аффинности связывания с ядерными белками [ Wilson ea 1997 , Kroeger ea 1997 ]. Исследование функциональной значимости генетических маркеров, кажущихся из-за недостаточной их изученности нейтральными (см. выше) - дело будущего.
Результаты исследований конца 90-х гг показали, что два предпромоторных би-аллельных маркера гена ФНО определяют предрасположенность к разным осложнениям малярии: маркер -308 ассоциирован с церебральной малярией , а маркер -238 - с анемией, вызванной инфекцией P.falciparum [ McGuire ea 1999 ], а это уже можно рассматривать как фенотипический признак.
