TNF-рецептор: олигомеризация и внутриклеточная сигнализация
Сборка внутриклеточного сигнального комплекса белков надсемейства TNF-рецепторов происходит в ответ на индуцируемую лигандом тримеризацию рецептора ( Banner и др., 1993 ) или олигомеризацию с большим числом мономеров. В особенности следует отметить, что зависимость связывания TRADD с TNFR1 от лиганда с последующим связыванием TRAF2 была продемонстрирована экспериментально ( Hsu и др., 1996b ; Shu и др., 1996 ).
Следовательно, сродство, обеспечиваемое различными степенями мультимерных взаимодействий , так же, как и сродство, неотъемлемо присущее взаимодействию сигнальных белков, вызывает у этого семейства рецепторов каскад сигнальной трансдукции.
Рассмотрение указанных эффектов сродства объясняет, почему TNFR2 относительно неактивен по отношению к растворимому TNFальфа, но проявляет активность по отношению к связанной форме TNFальфа ( Grell и др., 1995 ), тогда как TNFR1 может эффективно стимулироваться растворимым TNFальфа. TNFальфа синтезируется как трансмембранный лиганд и с высокой эффективностью превращается в в растворимую форму в большинстве случаев, но не всегда. Сродство взаимодействия TNFR2-TRAF2 (Kd = 0.5 mM) существенно ниже, нежели для TRADD-TRAF2. Мембраносвязанная форма TNFальфа может, вероятно, создавать более высокоупорядоченные кластеры рецепторов, чем растворимый TNFальфа, и, следовательно, может обеспечивать увеличение сродства взаимодействия TRAF2 и TNFR2 для усиления сигнала трансдукции. Сигнал TNFR2 может быть также индуцирован сверхрегуляцией экспрессии, вновь увеличивающей вклад сродства в вовлечение TRAF2.
Более слабое общее сродство взаимодействия между TRAF2 и многими представителями надсемейства TNF-рецепторов, такими, как CD40 , CD30 , 0х40 и 4-1 BB (Kd = 40 mM-1,0 mM) подразумевает, что для оптимальной сигнальной трансдукции этих рецепторов необходимо более высокоорганизованное аггрегирование. В согласии с этим наблюдением, соответствующие лиганды этих рецепторов мембраносвязаны, что может вызывать аггрегацию и обеспечивать более высокое сродство взаимодействий рецептора и TRAF2. В этих случаях растворимые лиганды часто неэффективны при возбуждении сигнальной трансдукции и даже могут действовать в качестве ловушки для подавления сигнала ( Kehry и Castle, 1994 ; Hodgkin и др., 1997 ).
