Канцерогенез вирусный: HIV-ассоциированный лимфомогенез
Хорошо известны корреляции между лимфомогенезом и инфицированием организмов некоторыми вирусами ( табл 2 ) [ Magrath ea 1990 , Herbst ea 1990 , Herbst ea 1991 , Fox ea 1989 , Ferri ea 1997 , Jimbow ea 1991 , Monutt ea 1990 , Myskowski ea 1990 , Rezikyan ea 1995 , McCarthy ea 1990 , Feichtinger ea 1990 , Ramsay ea 1991 ].
Существует заметная взаимосвязь между лимфомогенезом и HIV-инфекцией . Согласно имеющимся данным, не-Ходжкинские лимфомы присутствуют у 4-12% HIV-носителей [ Levine ea 1987 , Casabona ea 1991 , Cote ea 1997 ]. У пациентов, инфицированных HIV, возникают преимущественно В-клеточные лимфомы, которые относятся к трем морфологическим субтипам: лимфома центробластная , лимфома иммунобластная и лимфома Беркитта . Исследование лимфомогенеза имеет длинную историю и в настоящее время обнаружено множество клеточных генов, которые участвуют в тех или иных процессах, ведущих к злокачественному перерождению лимфоидной ткани. В табл. 3 приведен список отдельных генов, изменения в структуре и/или экспрессии которых обуславливают образование лимфом [ Cory ea 1986 , Croce ea 1987 , Amakawa ea 1989 , Dyomin ea 1997 , Martinez-Delgado ea 1997 , de_Boer ea 1995 , de_Boer ea 1995 , Foss ea 1995 , Schwaller ea 1995 , Otsuki ea 1995 , Younes ea 1995 , Houldsworth ea 1996 , Watanabe ea 1996 ].
Лимфомагенез , как и другие формы канцерогенеза, является многоэтапным процессом . Одним из убедительных подтверждений этому являются эксперименты на двойных трансгенных мышах. Эти эксперименты показали наличие синегризма между большим числом генов. Некоторые из известных данных по кооперативному действию различных генов на процесс лимфомагенеза, полученные с использованием модели трансгенных животных, представлены в табл. 4 [ Adams ea 1991 , Verbeek S., ea 1991 , Marin ea 1995 , Zornig ea 1995 , Kelliher ea 1996 , Allen ea 1997 , Feldman ea 1997 , Haupt ea 1991 , van_Lohuizen ea 1991 , Elson ea 1995 , van_Lohuizen ea 1989 , Alkema ea 1997 , Stewart ea 1997 ].
Для выяснения молекулярного механизма HIV-индуцированного лимфомагенеза нами был использовали метод вычитающей гибридизации, позволяющий идентифицировать гены, экспрессия которых усиливается при образовании лимфом у HIV-инфицированных пациентов [ Николаев ea 1998 ]. Результаты анализ дифференциально экспрессирующихся генов в двух разных лимфомах (центробластная и иммунобластная) представлены в табл. 5 . В центробластной лимфоме человека в первую очередь обращает внимание высокий уровень экспрессии онкогена "слитого" гена иммуноглобулин-set (получено несколько идентичных клонов кДНК). Ранее в литературе не было указаний на участие онкогена set в лимфомогенезе. Детальный PCR-анализ и блот гибридизация подтвердили, что активация этого онкогена связана скорее всего с хромосомной транслокацией между 9 и 22 хромосомами, в результате которой образуется слитый ген Ig-set [ Николаев ea 1998 ]. Кроме этого в центробластной лимфоме была обнаружена повышенная экспрессия некоторых других генов, включая ряд митохондриальных генов, кодирующих белки окислительного фосфорилирования . Интересно, что при анализе генов, характеризующихся повышенной экспрессией в иммунобластной лимфоме, также обнаружилось множество генов, кодирующих митохондриальные белки, которые участвуют в окислительном фосфорилировании ( табл. 5 ). В случае лимфомогенеза у HIV-инфицированных людей пока можно говорить лишь об ассоциации между вирусной инфекцией и злокачественным перерождением.
Однако наличие причинно-следственной связи между образование лимфом у обезьян и инфицированием SIV, по-видимому, является установленным фактом. На это указывает тот факт, что почти у половины искусственно инфицированных SIV животных возникали лимфомы [ Rezikyan ea 1995 , Feichtinger ea 1990 , Ramsay ea 1991 ].
С помощью того же варианта метода вычитающей гибридизации, который был использован в случае лимфом HIV-инфицированных пациентов, была проанализирована центробластная В-клеточная лимфома, искусственно индуцированная у обезьяны (Macaca mulata) в результате инфицирования вирусом SIVmac [ Hannig ea 1997 ]. Анализ лимфомоспецифических кДНК позволило обнаружить повышенную экспрессию ряда генов в лимфомных клетках ( табл. 6 ). Среди них имеется ген сывороточного амилоида А , который служит индикатором воспаления и повреждения тканей, но его повышенную экспрессию никто до сих пор не связывал с лимфомагенезом. В то же время с помощью вычитающей гибридизации ранее была показана повышенная экспрессия данного гена в опухоли почки [ Thompson ea 1995 ], наблюдали повышенную экспрессию гена амилоида А при острой лейкемии [ Casl ea 1994 ]. Повышенную экспрессию гена S3 ранее обнаруживали при раке прямой кишки [ Pogue-Geile ea 1991 ], в злокачественных Т-клетках [ Starkey ea 1995 ], что связывали с увеличением синтеза рибосом. Однако белок, кодируемый геном S3, не только входит в состав рибосом, но и участвует в ядре в репарации ДНК , обладая эндонуклеазной активностью [ Kim ea 1995 ].
Получены данные, указывающие на взаимосвязь между белком S3 и апоптозом [ 85 ].
Важно отметить, что, как и в случае HIV-1-ассоциированного лимфомагенеза у человека, в SIV-индуцированной лимфоме обезьяны происходит усиление экспрессии ряда генов, кодирующих белки окислительного фосфорилирования ( табл. 6 ).
