Bcl-2 семейство: загадки и перспективы
Остается много фундаментальных вопросов относительно семейства Bcl-2. Организация связей, обеспечивающих передачу первоначальных сигналов смерти и выживания очень сложна, как и точное назначение ее отдельных систем. Существует ли комплекс Bcl-xL - Apaf-1 в зародышевых клетках, или он формируется только по поступлении сигналов смерти? Каким образом эта ассоциация ограничивает активность Apaf-1 ? Являются ли прокаспазы частью третичных комплексов или они ассоциируются только со свободным Apaf-1? Существует ли действительное доказательство существования множественных гомологов CED-4 у млекопитающих, имеет ли каждый из них специфический регулятор выживания и активирует специфическую прокаспазу? Хотелось бы понять, как члены семейства избирательно взаимодействуют с определенными органеллами, как они воздействуют на функции органелл и какова физиологическая соотносительная значимость независимой от каспаз смерти и их способности создавать некоторые предварительные условия. Структурные исследования Bax-подобных белков могут дать нам сведения о том, почему они обладая столь многими общими свойствами с группой, способствующей выживанию, все же действуют противоположно. Для вновь описанного семейства BH3 количественные данные по ассоциации с белками выживания должны прояснить, есть ли у каждого предпочтительный партнер или они менее разборчивы. Большое разнообразие их последовательностей может означать, что каждый член реагирует на определенные сигналы - скажем, один - на повреждения цитоскелета и другой на повреждение ДНК. Влияют ли сигналы смерти- выживания на их экспрессию или вызывают посттрансляционные изменения станет яснее после дальнейшего изучения. Выяснение того, как семейство Bcl-2 управляет апоптозом может предоставить необходимое понимание для приспособления апоптического порога к клиническим нуждам. Малые взаимосвязи между первоначальными членами ( Рис. 3 ) дают одну из целей для фармакологического вмешательства, иллюстрируемого апоптическим действием белка BH3 с 16 аминокислотами (16-residue) [ Cosulich ea 1997 ], а комплекс Bcl-xL-Apaf-1 и места прикрепления на органеллах могут предоставить другие. При этом могут рассматриваться как агонисты так и антиагонисты. Дегенеративные болезни и острые ишемические приступы могут очевидно быть облегчены за счет применения фармакологических средств для задержки дальнейшего развития апоптоза.
Локализация дефектов системы апоптоза при специфических типах рака может повысить эффективность терапевтического воздействия для восстановления нормальной работы программы смерти. Парадоксально, но онкогенные изменения приводят в некоторых опухолях к усилению апоптических явлений ( 18 ) и это дает надежду на возможность эксплоатировать это с пользой.
