Апоптоз: роль возрастных изменений регуляции в патологиях
Старение практически неотделимо от сопровождающих его патологий. Причина многих возрастзависимых дегенеративных заболеваний в избыточной апоптотической гибели. Некоторые авторы даже рассматривают старение как заболевание, при котором разрегулирован апоптоз [ Свердлов, 1998 ].
Заметным успехом молекулярно-генетического подхода к выяснению механизмов старения можно считать идентификацию WRN (гена синдрома Вернера) . Данное заболевание демонстрирует клинические симптомы преждевременного старения. Ген WRN синдрома Вернера кодирует ядерный белок, гомологичный различным геликазам. Как оказалось, клетки с WWV-мутацией характеризуются дерегуляцией протеаз апоптоза семейства ICE (interleukin-1-beta-converting enzyme) и высокой чувствительностью к Fas-индуцированному апоптозу [ Wu et al., 1998 ]. Данное открытие лишний раз подтверждает мнение о том, что дерегуляция контроля апоптоза является шагом, лимитирующим скорость старения [ Tomei, Umansky, 1998 ].
Другое возрастзависимое заболевание, болезнь Альцгеймера , нередко рассматривают в качестве модели для применения различных теорий старения [ Charlesworth, 1996 ]. Причиной этой нейродегенеративной патологии является нейрональный апоптоз [ Paradis et al., 1996 ; Mattson, 1997 ; Рогаев, 1998 ]. Он возникает в ответ на внеклеточное накопление в мозговой ткани b-амилоидного пептида , который снижает концентрацию антиапоптозного белка Вс1-2 и повышает экспрессию гена Вах. Амилоид является лигандом рецептора нейротрофина 75 кДа , который принадлежит к семейству апоптотических рецепторов , при активации генерирующих сигнал гибели клетки [ Yaar, Gilchrest, 1997 ].
Механизм старения, связанный с b-амилоидом, возможно, относится не только к нервной ткани. Экспрессия этого белка значительно возрастает при старении фибробластов в культуре [ Adler et al., 1991 ]. Кроме того, меланоциты , подобно нейронам, подвергаются апоптозу с участием b-амилоидного пептида [ Yaar, Gilchrest, 1997 ].
Симптоматическое развитие другого возрастзависимого заболевания, амиотрофического латерального склероза БАС , значительно замедляется при введении в клетки ингибитора гена клеточной гибели ICE [ Friedlander et al., 1997 ].
Гладкомышечные клетки сосудов из атеросклеротических бляшек человека подвергаются раннему старению и демонстрируют высокий уровень апоптоза [ Bennett et al., 1998 ].
Наконец, недавно было показано, что возрастзависимая ретинальная дегенерация у млекопитающих и Drosophila также протекает по механизму апоптоза [ Davidson, Steller, 1998 ].
