ICE Протеаза (interleukin-1beta converting enzime)

Карта белка ICE

Генетический анализ программированной клеточной смерти у нематоды Caenorhabditis elegans выявил ряд факторов, регулирующих процесс клеточной гибели [ Ellis R.E., 1991 ]. Как оказалось, один из этих факторов, а именно CED-3 , необходим для гибели клеток. Молекулярное клонирование гена CED-3 показало его гомологию с протеазой ICE (interleukin-1beta-converting enzyme) из млекопитающих [ Yuan J., 1993 ]. ICE превращает предшественник интерлейкина-1бета ( IL-1бета ) в зрелую форму. ICE - цистеиновая протеаза, состоящая из двух больших ( р17 ) и одной малой ( р10 ) субъединиц, которые являются продуктами протеолитического расщепления предшественника ICE - зимогена. В геноме человека идентифицировано, по меньшей мере, десять гомологов ICE, которые можно разделить на три подгруппы на основании гомологии их последовательностей: ICE-подобные, СРР32 -подобные и ICH-1 -подобные протеазы [ Alnemri E.S., 1996 ]. Все они относятся к цистеиновым протеазам и при повышенной экспрессии вызывают в клетках апоптоз . Все они содержат также консервативные последовательности участков связывания и катализа субстрата и расщепляют свои субстраты после аспарагиновой кислоты. Сейчас они называются " каспазы " (cysteine aspases) [ Nagata S. 1997 ].

Установлено, что каспаза-1 (ICE) распознает последовательность Tyr-Val-Ala-Asp (YVAD) в предшественнике IL-1бета и расщепляет его, каспаза-3 (CPP32/Yama/apopain) распознает последовательность Asp-Glu-Val-Asp (DEVD) и расщепляет поли-АДФ-рибозилполимеразу, а каспаза-6 (Mch2) узнает последовательность Val-Glu-Ile-Asp (VEID) и расщепляет ламин [ Nicholson D.W., 1995 , Takahashi A., 1996 ].

ICE синтезируется в виде неактивного 45 кДа предшественника и затем процессирует в две субъединицы р10 и р20 путем протеолитического отщепления 119 N-концевых аминокислот и удаления внутреннего фрагмента между 298 и 316 остатками (см. обзоры Barinaga M., 1994 , Jacobson M.D., Evan G.I., 1994 , Kumar S., 1995 , Martin S., Green D.R., 1995 ).

Активный фермент образуется олигомеризацией субъединиц р10 и р20 в тетрамер (р20/р10)2 ( Walker N.P.C. et al., 1994 , Gu Y. et al., 1995 ). Обе субъединицы участвуют в формировании активного центра.

Для проявления ферментативной активности ICE субстрат должен иметь аспарагиновую кислоту в положении Р1. ICE может созревать и с помощью автопереваривания, т.к. Асп находится во всех сайтах авторасщепления предшественника при процессинге.

Данные ( Martin S., Green D.R., 1995 ) указывают на ламин В1 , топоизомеразу I и актин как на потенциальные субстраты ICE при апоптозе .

Ссылки:

Все ссылки