ICE: Гомологи, роль в апоптозе
Описано несколько гомологов ICE , в том числе Nedd2/Ich-1 ( Kumar S. et al., 1994 , Wang L. et al., 1994 ), TX/ICErel-II/Ich- 2 ( Faucheu C. et al., 1995 , Munday N.A. et al., 1995 ), ICErel- III ( Munday N.A. et al., 1995 ), CPP32/Yama ( Fernandes-Alnemri T. et al., 1994 ) и Mch2 ( Fernandes-Alnemri T. et al., 1995 ).
Все эти белки являются цистеиновыми протеазами с субстратной специфичностью к Асп в положении Р1, способными индуцировать апоптоз в трансфецированных клетках. Только некоторые из них, однако, расщепляют IL-1 , и, следовательно, различные члены семейства обладают разной субстратной специфичностью.
По несколько членов ICE семейства обнаружено в некоторых типах клеток, что поднимает вопрос об их возможной кооперации в индукции апоптоза. Коэкспрессия ICE и TX с мутациями в областях, кодирующих активные сайты субъединиц р20 и р10, соответственно, и наоборот, показала, что эти мутанты могут дополнять друг друга и восстанавливать способность к автопроцессингу ( Gu Y. et al., 1995 ).
Таким образом, гомологи ICE способны к гетероолигомеризации. Вместе с тем, IL-1-процессирующая активность ICE не восстанавливается, что указывает на ту или иную субстратную специфичность гибрида ICE-TX . Другая группа показала, что этот механизм может функционироавть in vivo ( Wang L. et al., 1994 ). В результате альтернативного сплайсинга в различных клетках присутствуют две формы Nedd2/Ich-1 - Nedd2/Ich-1L и Nedd2S/Ich-1S . Гиперэкспрессия Nedd2/Ich-1L приводит к апоптозу, в то время как экспрессия Ich-1S защищает клетки Rat-1 от гибели, вызванной удалением сыворотки. Поскольку процессинг белка Ich-1S приводит к образованию аномальной субъединицы р20 в отсутствие р10, его антиапоптотическая активность может быть объяснена гетероолигомеризацией с Ich-1L или другими членами ICE семейства.
Хотя гиперэкспрессия любого члена ICE семейства индуцирует апоптоз в трансфецированных клетках, их роль в гибели различных типов клеток, вызванной разными сигналами, недостаточно изучена. По чувствительности к дексаметазону и облучению тимоциты мышей с дефектом в гене ICE не отличается от контрольных клеток, но они резистентны к апоптозу, индуцированному антителами к CD95 ( Kuida K. et al., 1995 ).
Таким образом, либо члены ICE семейства не участвуют в процессе апоптоза, индуцированного облучением и глюкокортикоидами , либо различные гомологи ICE опосредуют апоптоз, вызванный разными агентами. Эксперименты с crmA и синтетическими ингибиторами ICE и/или его гомологов свидетельствуют об участии этих протеаз в апоптозе, индуцированном TNF и анти-CD95 , удалением сыворотки и ( Gagliardini V. et al., 1994 , Enari M. et al., 1995 , Los M. et al., 1995 , Nicholson D.W. et al., 1995 ).
