CD95 (Fas/APO-1) рецептор смерти

Карта белка CD95

В 1989 г. две независимые исследовательские группы получили мышиные моноклональные антитела, обладающие цитолитической активностью против различных линий клеток человека [ Trauth B.C., 1989 , Yonehara S., 1989 ]. Белки клеточной поверхности, опознаваемые этими антителами, были названы Fas и APO-1, соответственно.

Белок человека Fas состоит из 325 аминокислотных остатков с сигнальной последовательностью на N-конце и трансмембранным участком в середине молекулы, что позволяет отнести его к мембранным белкам I типа [ Itoh N., 1991 ]. Дальнейшая очистка AРО-1 и молекулярное клонирование его кДНК показали идентичность AРО-1 и Fas [ Oehm A., 1992 ].

У человека ген Fas представлен одной копией на гаплоидный геном и локализован в длинном плече десятой хромосомы , в то время как у мыши ген Fas находится в хромосоме 19 [ Watanabe-Fukunaga R., 1992 ]. Оба гена содержат девять экзонов [ Behnnann I., 1994 ].

Fas/APO-1, также называемый CD95 (CD - claster differentiation), способен запускать в клетке апоптоз после взаимодействия с его лигандом ( FasL ) или с агонистическими моноклональными антителами (МА) к Fas.

Fas/APO-1/CD95 относится к семейству рецепторов TNF ( TNF - tumor necrosis factor ) [ Itoh N., 1991 , Oehm A., 1992 ].

CD95, 45 кДа трансмембранный белок I типа , был независимо обнаружен двумя группами исследователей как рецептор, передающий цитотоксический сигнал при связывании со специфическими антителами ( Traut B.C. et al., 1989 , Yonehara S. et al., 1989 , Itoh N. et al., 1991 , Oehm A. et al., 1992 ).

CD95 экспрессируется в самых разнообразных клетках и тканях. Недавно был описан вариант CD95, кодирующий растворимый белок, не имеющий трансмембранного домена в результате альтернативного сплайсинга ( Cheng J. et al., 1994 ), однако его физиологическая роль пока неясна.

CD95 и TNF-R1 имеют гомологичную последовательность во внутриклеточной части молекул. Этот "домен смерти" абсолютно необходим для трансдукции цитотоксического сигнала ( Tartaglia L.A. et al., 1993 , Itoh N., Nagata S., 1993 ). Цитоплазматический С-конец содержит также "домен спасения" , удаление которого усиливает цитотоксическую активность рецептора ( Itoh N., Nagata S., 1993 ).

CD95 и CD95L играют важную роль в основном в трех случаях физиологии апоптоза. [ Nagata ea 1997 ]:

- переферийное удаление активированных взрослых T- клеток в конце иммунного ответа,

- убивания целей, таких как зараженные вирусом клетки или раковые клетки при помощи цитотоксигенных Т-клеток и NK- клеток ,

- убивание воспаленных клеток в "иммунноважных" структурах, таких как глаз.

Данные о биологической роли СD95 поступают от изучения определенных линий мышиных клеток и от больных людей, у которых ген, ответственный за выработку СD95 дефективен [ Nagata ea 1997 ]. Такие мутации могут привести к накоплению перефирийных лимфоидных клеток и к фатальному автоиммунному синдрому , характеризующемуся массивным увеличением лимфотических узлов .

СD95 и СD95L также причастны к патологическому подавлению иммунной реакции, именно, к удалению специфически воэдействующих на опухоль иммунных клеток в некоторых опухолях, которые интенсивно выделяют CD95L [ Hahne ea 1996 ].

Как и другие члены семейства TNF , CD95L является гомотримерной молекулой. Кристаллическая структура лимфотоксина альфа в комплексе с TNFR1 заставляет полагать, по аналогии, что каждый CD95L тример связывает три молекулы CD95 [ Smith ea 1995 , Nagata ea 1997 ]. Поскольку смертельные домены имеют склонность ассоциироваться друг с другом, присоединение лиганда к CD95 приводит к кластеризации рецепторных доменов смерти ( Рис. 2 ) Это подтверждается структурным анализом методом ядерномагнитного резонанса и генетическими исследованиями [ Huang ea 1996 ]. Адаптерный белок FADD (Mort1) (Fas-associated death domain) [ Chinnaiyan ea 1995 ] затем связывается через собственный смертельный домен с кластеризованными рецепторными доменами смерти. FADD также содержит " домен смертельного эффектора ", который привязывается к аналогичному домену, тандемно повторенному в каспазе-8 [ Boldin ea 1996 ].

При присоединении к FADD олигомеризация каспазы-8 приводит к ее активации через посредство саморазрезания [ Muzio ea 1998 ]. После этого каспаза-8 последовательно активирует эффекторные каспазы, такие как каспаза-9 - функциональный гомолог CED-3 у млекопитающих - подталкивая клетки к апоптозу.

Волчаночный нефрит развивается у мышей с дефектом выработки CD95

Ген Fas (CD95)-рецептора (АРO1)

Ссылки:

Все ссылки