TNFR (TNF-рецепторы): общие сведения
Надсемейство рецепторов TNF содержит более 20 структурно родственных трансмембранных белков I-го типа, специфически активируемых соответствующими представителями TNFальфа -подобных цитокинов, приводя к возникновению широкого спектра ответов клетки, включая активацию транскрипции генов и индукцию апоптоза ( Smith и др., 1994 ; Gravestein и Borst, 1998 ).
Все они представлены трансмембранными белками, которые внеклеточными участками взаимодействуют с тримерами лигандов - индукторов (рис. 2 сам). Взаимодействие рецептора и лиганда приводит к образованию кластеров рецепторных молекул и связыванию их внутриклеточных участков с адаптерами . Адаптер, связавшись с рецептором, вступает во взаимодействие с эффекторами.
Представители этого надсемейства рецепторов широко распространены и играют ключевые роли во многих решающих биологических событиях, включая развитие лимфоидной и развитие нервной тканей , врожденный и приобретенный иммунитет и поддержание гомеостаза .
Агенты, манипулирующие сигналом этих рецепторов, являются перспективными при лечении или предотвращении многих заболеваний человека, таких, как ревматоидный артрит , коронарные заболевания сердца , отторжение при трансплантации , невосприимчивость к инсулину , множественные повреждения органов, а также неоплазм ( Ashkenasi и Dixit, 1998 ; Leonen, 1998 ; Newton и Decicco, 1999 ).
Надсемейство TNF-рецепторов можно разделить на две подгруппы, в зависимости от того, содержит ли внутриклеточная область домен смерти .
TNF-рецепторы, содержащие домены смерти
TNF-рецепторы, не содержащие домены смерти
Все они представлены трансмембранными белками, которые внеклеточными участками взаимодействуют с тримерами лигандов - индукторов (рис. 2 сам ). Взаимодействие рецептора и лиганда приводит к образованию кластеров рецепторных молекул и связыванию их внутриклеточных участков с адаптерами . Адаптер, связавшись с рецептором, вступает во взаимодействие с эффекторами.
Семейство рецепторов TNF составляют два рецептора TNF - TNFR1 и TNFR2 , рецептор лимфотоксина Р , p75 (рецептор NGF ), CD40 , CD30 и CD27 [ Nagata S., 1995 ]. Семейство этих белков постоянно пополняется: были открыты еще три его члена: человеческий AРО-3, также называемый DR-3 (death receptor), Wsl-1 [ Marsters S.A., 1998 , Chinnaiyan A.M., 1995 , Kitson J., 1996 , Screaton G.R., 1997 ], человеческий HVEM (herpes virus early mediator) [ Montgomery R.I., 1996 ] и куриный CAR1 (cytopathic avian leukosis-sarcoma virus receptor) [ Brojatsch J., 1996 ]. К семейству рецепторов TNF относится и CD95/Fas/APO-1 [ Itoh N., 1991 , Oehm A., 1992 ].
В экстраклеточной части молекул семейства рецепторов TNF содержится от двух до шести цистеинобогащенных доменов, аминокислотные последовательности которых весьма схожи у различных представителей семейства, в результате чего гомология этого района белков достигает 25%. Цитоплазматические же части рецепторов отличаются значительной вариабельностью. Исключение составляют CD95/Fas , TNFR1 , APO-3/DR-3/Wsl-1 и CAR1 , содержащие в цитоплазматическом районе молекул гомологичный домен (около 80 аминокислот), имеющий существенное значение для передачи апоптотического сигнала.
TNF индуцирует апоптоз и активирует транскрипционный фактор Nf-kB (nuclear factor kB). Он также стимулирует пролиферацию тимоцитов .
Хотя оба рецептора TNF могут передавать сигнал как апоптоза, так и активации Nf-kB , в большинстве случаев передача этих сигналов осуществляется через TNFR1 [ Vandenabeele P., 1995 ]. С другой стороны, преимущественно TNFR2 отвечает за TNF-индуцированную пролиферацию тимоцитов.
Взаимодействие Fas-белка с FasL или с агонистическими МА к Fas также индуцирует в клетке апоптоз [ Itoh N., 1991 , Trauth B.C., 1989 , Yonehara S., 1989 ]. Большинство других белков семейства рецепторов TNF передают сигналы активации или стимуляции клеток, хотя некоторые из них, такие как CD40 и CD30 , имеют способность ингибировать клеточный рост, вероятно, вызывая апоптоз.
Функциональное сходство между Fas и TNFR1 , а также наличие гомологичного домена в их цитоплазмлазматической части привело к предположению, что этот район необходим для передачи апоптотического сигнала. Действительно, мутационный анализ Fas и TNFR1 подтвердил такое предположение, и этот домен был назван доменом смерти [ Itoh N., 1993 , Tartaglia L.A., 1993 ]. Рецепторы APO-3/DR-3/Wsl-1 и CAR1 также содержат домен смерти и могут передавать сигнал апоптоза [ Brojatsch J., 1996 , Chinnaiyan A.M., 1996 , Kitson J., 1996 ].
Домен смерти имеет тенденцию к самоагрегации [ Boldin M.P., 1995 ]. С помощью ЯМР было показано, что домен смерти состоит из шести антипараллельных альфа-цепей с большим числом заряженных аминокислот на его поверхности. Последние, вероятно, отвечают за агрегацию доменов смерти [ Huang В., 1996 ].
