FASL (CD95L) лиганд Fas

Одним из внешних факторов, запускающих в клетке апоптоз , является лиганд белка CD95 (Fas/APO-1) - Fas-лиганд (FasL).

В 1993 г. было показано, что сублиния цитотоксической Т-клеточной гибридомы PC60 d10S, межклеточного гибрида между мышиной линией цитотоксических лимфоцитов и лимфомой крысы, способна убивать клетки- мишени, экспрессирующие Fas-белок. Химерный белок Fas Fe (Fe - фрагмент тяжелой цепи иммуноглобулинов) ингибировал цитолитическую активность клеток этой сублинии, что давало возможность, предположить, что она обусловлена FasL [ Rouvier E., 1993 ]. FasL действительно был выделен из мембранной фракции клеток сублинии PC60-d10S. Белок имел молекулярную массу около 40000 и обладал мощной цитотоксичностью в отношении Fas позитивных клеток [ Suda Т., 1994 ].

Была определена структура FasL крысы, мыши и человека [ Suda Т., 1993 , Takahashi Т., 1994 , Takahashi Т., 1994 ].

Лиганд CD95-L или FASL (лиганд, т.е. связывающее рецептор вещество) FasL - лиганд для мембранной молекулы Fas .

Это интегральный белок мембраны, который может выходить во внеклеточную среду и действовать как растворимый цитокин (фактор роста) [ Nagata S., 1997 ]. Существуют и другие, сходные с CD95-L цитокины - индукторы апоптоза - фактор некроза опухолей ( TNFaльфа ), TRAIL и др. Связываясь со своим рецептором, CD95-L (или другой сходный цитокин) включает цепь передачи сигнала, приводящего к апоптозу. Есть данные, показывающие, что система CD95-L/CD95 может иметь отношение к гибели опухолевых клеток под влиянием химиотерапевтических препаратов, а нарушения в функционировании этой системы могут приводить к лекарственной устойчивости [ Hen I. et al, 1999 ].

 Аминокислотная последовательность FasL имеет значительную гомологию с TNF -цитокином, давшим название целому семейству гомологичных ему белков.

Цитокины - это обширная группа белков, регулирующих пролиферацию и дифференцировку клеток при связывании со специфическими рецепторами на клетках-мишенях. Цитокины подразделяются, по крайней мере, на три большие группы на основании их структуры: ростовые факторы , семейство TNF и спиральные цитокины.

FasL также является цитокином и относится к семейству TNF [ Nagata S., 1995 , Suda Т., 1993 ], которое включает сам TNF , лимфотоксин , лиганд CD30 , лиганд 4 IBB , лиганд CD40 , лиганд CD27 и TRAIL (TNF related apoptosis-inducing ligand) или лиганд APO2 . Описан еще один член этого семейства - лиганд рецептора APO-3/DR-3/Wsl-1 [ Marsters S.A., 1998 ].

Экстраклеточная часть молекул семейства TNF состоит примерно из 150 аминокислотных остатков и довольно консервативна (20-25% гомологии), тогда как длина и последовательность внутриклеточной части этих белков значительно варьируют.

FasL экспрессируется преимущественно в активированных лимфоцитах и NK (натуральных киллерах) . Он существует в двух формах - нерастворимый или мембраносвязанный FasL (mFasL) и растворимый FasL (sFasL), отщепляющийся от mFasL с помощью металлопротеиназы [ Tanaka M., 1996 ]. Специфический ингибитор блокирует отщепление как TNF , так и FasL, что заставляет предположить, что один и тот же фермент участвует в процессинге растворимых TNF и FasL. Так как растворимый лиганд CD40 тоже отщепляется от мембраносвязанного предшественника, вероятно, все члены семейства TNF могут существовать в растворимой форме.

Растворимая форма FasL человека сохраняет свою функцию, тогда как FasL мыши после протеолиза теряет активность.

Мембраносвязанный TNF более эффективен в активации рецептора TNF второго типа , чем растворимый TNF [ Grell M., 1995 ]. Аналогичным образом, sFasL - не только более слабый индуктор апоптоза , чем mFasL, но он также способен ингибировать действие mFasL, протеолитическим продуктом которого является [ Tanaka M., 1998 ]. Эти результаты показывают, что при физиологических условиях FasL и TNF работают локально, через межклеточные взаимодействия, и что отщепление от мембраны FasL и TNF ингибирует процессы, опосредованные этими цитокинами.

Функционально активный растворимый TNF и растворимый FasL человека существуют как тримеры. Лимфотоксин бета , член семейства TNF, состоящий из одной альфа- и двух бета-цепей, существует как тример и в мембране [ Androlewicz M.J., 1992 ], что дает возможность предположить, что и мембраносвязанные FasL и TNF также могут образовывать тримерные структуры.

См. FasL как эффектор цитотоксических Т-лимфоцитов и NK

Ссылки:

Все ссылки